Draaiboek ````````````````


1 Draaiboek ```````````````` BEVOLKINGSONDERZOEK AANGEBOREN AANDOENINGEN2 Inleiding Alle ouders van pasgeboren baby s in Vlaanderen kunnen in een bloe...

0 downloads 28 Views 1MB Size

Recommend Documents


No documents


Draaiboek

````````````````

BEVOLKINGSONDERZOEK AANGEBOREN AANDOENINGEN 20.12.2018

1

Inleiding Alle ouders van pasgeboren baby’s in Vlaanderen kunnen in een bloedstaal van hun kindje 11 aangeboren aandoeningen laten opsporen dankzij het Vlaams Bevolkingsonderzoek Aangeboren Aandoeningen. Vanaf 1 januari 2019 wordt ook opsporing van mucoviscidose in het bevolkingsonderzoek Aangeboren aandoeningen opgenomen. Dit bevolkingsonderzoek bestaat al vele jaren en is ook bekend als de ‘neonatale screening’ of ‘hielprik’. Het heeft tot doel een aantal ziekten op te sporen die al voor de geboorte aanwezig zijn, maar vlak na de geboorte nog niet klinisch zijn vast te stellen. Het onderzoek is niet verplicht voor de ouders, maar wordt sterk aanbevolen. De meeste ziekten die worden opgespoord zijn zeldzaam, en hebben vaak heel ernstige gevolgen. Door deelname aan dit bevolkingsonderzoek is het mogelijk deze ziekten zodanig vroeg op te sporen dat er tijdig een behandeling kan worden gestart. Zo kunnen ernstige handicaps of letsels voorkomen worden of kan het progressief ziekteproces afgeremd worden. Tijdig opsporen van deze ziektes is belangrijk om gezondheidsschade te voorkomen of te beperken. Opsporen (=screening) betekent ook dat er steeds een mogelijkheid bestaat dat het onderzoek een valspositief resultaat of een vals-negatief resultaat oplevert. Om dat te vermijden wordt veel aandacht besteed aan juiste staalafname en kwaliteitsbewaking. Om de betrouwbaarheid van het resultaat optimaal te houden, moet een staal worden afgenomen ten vroegste op 72 uur en ten laatste op 96 uur na de geboorte. Door een prik in een bloedvat in de handrug van de baby worden enkele druppels bloed opgevangen op een kaartje met filterpapier (bloedkaartje). Vroeger gebeurde dat met een prik in de hiel (de zogenaamde hielprik); nu prikt men liever in de rug van het handje. Dat gebeurt doorgaans in de materniteit, maar bij thuisbevallingen of poliklinische bevallingen neemt meestal de vroedvrouw het bloedstaal. In het geval de baby niet meer op de materniteit verblijft op het ideale moment voor staalafname, wordt best samen met de ouders besproken hoe ze dit moeten aanpakken. Recent is er nieuwe Europese wetgeving (Algemenen Verordening Gegevensbescherming) in voege. Door deze regelgeving, en het opstarten van screenen naar mucoviscidose (waarbij na een afwijkende immunoreactieve trypsinogeen (IRT)-test, een gerichte DNA-analyse gebeurt), kan de bestaande werkwijze van ‘opting out’ niet meer worden toegepast. Vanaf 1 januari 2019 moeten ouders een mondelinge toestemming geven voor deelname en voor de verwerking van de gegevens die er aan te pas komen. Dit bevolkingsonderzoek wordt gefinancierd en gecoördineerd door de Vlaamse overheid. Deelname aan het bevolkingsonderzoek is gratis voor de ouders. In geval van afwijkend resultaat zijn eventueel bijkomende consultaties en vervolgonderzoeken nodig, niet kostenloos en gebeurt die volgens de gebruikelijke terugbetaling via de ziekteverzekering. De concrete uitvoering op het terrein gebeurt door twee screeningscentra (organisaties met terreinwerking): • het Centrum Antwerpen voor Bevolkingsonderzoek naar Aangeboren Aandoeningen (CBAA, UZA) • het Vlaams Centrum Brussel voor opsporing van aangeboren Metabole Aandoeningen (VCBMA). Zij hebben elk een vast werkingsgebied en meerdere opdrachten doorheen alle fasen van de organisatie en uitvoering van het bevolkingsonderzoek. Die opdrachten liggen vast in een beheersovereenkomst die loopt tot en met 31 december 2019 (zie ook www.zorg-en-gezondheid.be). Bij de uitvoering van het bevolkingsonderzoek zijn, naast die twee organisaties, nog veel andere actoren betrokken zoals vroedvrouwen, verloskundigen, huisartsen, kinderartsen, en verpleegkundigen van Kind en Gezin. ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

2/59

De taken van al die betrokken partijen worden zo goed mogelijk op elkaar aangesloten en afgestemd. Bijvoorbeeld door het maken van uniforme afspraken, door het opstellen van richtlijnen en protocollen en door het ontwikkelen van voorlichtingsmateriaal. Deze afspraken worden besproken in de Vlaamse werkgroep ‘Bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen’1. Alle taakafspraken en procedures m.b.t. het Bevolkingsonderzoek bij pasgeborenen worden opgenomen in dit draaiboek en op de website www.aangeborenaandoeningen.be. Omdat neonataal opsporen van mucoviscidose nieuw is, en omdat de procedures hier en daar afwijken van de procedures voor de andere 11 aangeboren aandoeningen die worden opgespoord in het bevolkingsonderzoek, wordt hiervoor voorlopig een afzonderlijk draaiboek voorzien. De afspraken, procedures en richtlijnen voor het opsporen van mucoviscidose worden in het draaiboek ‘Bevolkingsonderzoek Mucoviscidose’ beschreven (www.aangeborenaandoeningen.be).

1 De Vlaamse werkgroep bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen volgt de uitvoering van het bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborene via een bloedstaal op.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

3/59

Over dit draaiboek Dit draaiboek is een werkinstrument voor alle betrokken actoren in het Bevolkingsonderzoek Aangeboren aandoeningen, verder ‘het bevolkingsonderzoek’ genoemd. Het draaiboek heeft tot doel te informeren en het bevolkingsonderzoek te standaardiseren. Daartoe wordt in de volgende hoofdstukken het hele bevolkingsonderzoek, met inbegrip van specifieke principes en afspraken, beschreven: Hoofdstuk 1. Situering en algemeen kader van het bevolkingsonderzoek Dit hoofdstuk geeft aan waarom de Vlaamse overheid het belangrijk vindt om bij alle Vlaamse pasgeborenen op systematische wijze een aantal aangeboren aandoeningen op te sporen via een bloedstaal. Er wordt ingegaan op de overwegingen die een rol spelen bij het tot stand komen van het bevolkingsonderzoek, en er wordt kort verwezen naar het breder beleidsmatig kader van bevolkingsonderzoek in het kader van ziektepreventie. Hoofdstuk 2. De doelgroep en de betrokken actoren in het bevolkingsonderzoek De doelgroep van, en de verschillende actoren in het bevolkingsonderzoek, worden kort voorgesteld, m.i.v. hun voornaamste taken. De invulling van die taken wordt duidelijk bij het lezen van de overige hoofdstukken. Hoofdstuk 3. Informeren en geïnformeerde toestemming Een belangrijk kwaliteitsaspect van dit bevolkingsonderzoek is het informeren van (toekomstige) ouders en betrokken actoren over het bevolkingsonderzoek. Vanaf 1 januari 2019 zal aan ouders een mondelinge toestemming voor deelname en bewaren van persoonsgegevens gevraagd worden. Hoofdstuk 4. De opsporing: 12 aangeboren aandoeningen, staalafname, opsporingstest In dit hoofdstuk wordt het ziektebeeld voor elk van de 12 op te sporen aangeboren aandoeningen bondig beschreven, en er wordt een gedetailleerde omschrijving gegeven van alle stappen in het bevolkingsonderzoek, van de staalafname tot het uitvoeren van de opsporingstest. Wat betreft opsporen van mucoviscidose wordt voorlopig verwezen naar het draaiboek ‘Bevolkingsonderzoek bij pasgeborenen naar mucoviscidose’ beschreven (www.aangeborenaandoeningen.be). Hoofdstuk 5. De opvolging na een afwijkend screeningsresultaat De opvolging na een afwijkend screeningsresultaat is strikt genomen geen onderdeel van het Vlaams bevolkingsonderzoek. De kwaliteit van die opvolging (diagnose en behandeling) na afwijkend screeningsresultaat, valt onder de verantwoordelijkheid van de centra en artsen gespecialiseerd in diagnose en behandeling. Toch kan een Vlaams bevolkingsonderzoek niet georganiseerd worden zonder zeker te zijn dat opvolging kan gegarandeerd worden. In dit hoofdstuk wordt op dit aspect verder ingegaan en een overzicht gegeven van gespecialiseerde centra in Vlaanderen. De wijze van stellen van diagnose en opvolging na afwijkend resultaat voor mucoviscidose is beschreven in het draaiboek ‘Bevolkingsonderzoek Mucoviscidose bij pasgeborenen’ beschreven (www.aangeborenaandoeningen.be) Hoofdstuk 6. Registreren van gegevens, kwaliteitsbewaking en evaluatie Het bijhouden van gegevens m.b.t. alle gescreende kinderen in het bevolkingsonderzoek is essentieel om de verschillende aspecten van het bevolkingsonderzoek te kunnen evalueren en de kwaliteit te kunnen bewaken en bevorderen. In dit hoofdstuk wordt hier dieper op ingegaan. Dit draaiboek wordt gepubliceerd op www.aangeborenaandoeningen.be. Ook andere draaiboeken, zoals het draaiboek ‘Bevolkingsonderzoek Mucoviscidose’ of het draaiboek voor vroedvrouwen, zijn daar beschikbaar. Omdat de organisatie van een bevolkingsonderzoek een dynamisch gegeven is, worden alle draaiboeken regelmatig aangepast en verder aangevuld. Dit draaiboek is tot stand gekomen in samenwerking met de Vlaamse werkgroep Aangeboren aandoeningen. Het draaiboek en de bijlagen zijn met zorg samengesteld. Toch kunnen fouten of onvolledigheden voorkomen. Opmerkingen en vragen vanwege de lezer worden zeer gewaardeerd en kunnen per mail bezorgd worden aan [email protected]

4

Afkortingen CAH: CDC: CF: CFTR: CHT: GSP: IRT: LIS: N*: NIC: 17-OHP: PKU: Tandem MS: TSH: MCADD: MADD: MMA: P: PA: IVA: GA1: MSUD:

Congenitale bijnierschorshyperplasie Centers of Disease Control and Prevention Cystische Fibrose Cystic Fibrosis Tansmembrane Conductive Regulator Congenitale hypothyreoïdie Genetic Screening Processor Immunoreactief Trypsinogeen Laboratorium Informatica Systeem Neonatale afdeling Neonatale Intensive Care dienst 17-Hydroxyprogesterone Fenylketonurie of hyperfenylalaninemie Tandem massaspectrometrie Thyreoïdstimulerend hormoon Middellange keten acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie Methylmalonacidemie Percentiel Propionacidemie Isovaleriaanacidemie Glutaaracidemie type 1 Maple syrup urine disease, Leucinose

5

1 Situering en algemeen kader van het bevolkingsonderzoek 1.1. AANGEBOREN AANDOENINGEN ‘Aangeboren aandoeningen’ is een erg ruim begrip, dat een groot aantal verschillende ziekten omvat. In het bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen gaat het over een beperkt aantal aangeboren aandoeningen die, in afwezigheid van klinische symptomen of aanwijzingen, bij pasgeborenen worden opgespoord via een bloedstaal. Dat bloedstaal wordt ten vroegste 72 uur na de geboorte en ten laatste 92 uur na de geboorte afgenomen. De aangeboren aandoeningen die momenteel in dit bevolkingsonderzoek worden opgespoord, zijn stofwisselingsziekten2 (ook metabole aandoeningen genoemd), endocriene ziekten (ook hormonale aandoeningen genoemd) of mucoviscidose (taaislijmziekte). De aangeboren aandoeningen waarop het bevolkingsonderzoek betrekking heeft, zijn niet zichtbaar bij de geboorte, maar veroorzaken meestal letsels, bijvoorbeeld hersenbeschadiging, die pas na een bepaalde tijd na de geboorte tot uiting komen. Kenmerkend is dat de schade ernstiger wordt naarmate de tijd verstrijkt. Als de aangeboren aandoening vroeg genoeg ontdekt wordt door screening, kan ze in de meeste gevallen ook behandeld worden en kunnen een ernstige handicap of verwikkelingen voorkomen worden. Er kunnen veel aangeboren aandoeningen opgespoord worden op basis van één bloedstaal. Toch komen niet alle opspoorbare aandoeningen in aanmerking om opgenomen te worden in dit bevolkingsonderzoek: niet alles is zinvol om te screenen; een behandeling of andere zinvolle handeling voor handen te zijn voor de opgespoorde aandoening.

1.2. SCREENEN Screening is elk onderzoek naar een ziekte of risicofactoren dat niet gebeurt naar aanleiding van gezondheidsklachten die verband houden met de opgespoorde ziekte of het risico erop. Een screeningsinstrument is het middel, zoals een bevraging, test of meting, dat gebruikt wordt voor screening. Screenen heeft een aantal belangrijke voordelen: doordat de ziekte of het risico eerder wordt vastgesteld kunnen verwikkelingen of een (zwaardere) behandeling vermeden worden en is de kans op herstel groter. Toch is geen enkel screeningsinstrument 100% veilig of betrouwbaar. Screenen heeft dus ook nadelen: valsnegatieven en onterechte geruststelling, vals-positieven en onnodige ongerustheid, over-diagnose en over– behandeling en de kost die daarbij komt kijken, en risico’s bij toepassen van het screeningsinstrument.

2

Stofwisselingsziekten berusten meestal op een verminderde werking of afwezigheid van een bepaald enzym, waardoor een fase van de stofwisseling wordt geremd of geblokkeerd. Soms worden ze ook veroorzaakt door een transportstoornis waardoor bepaalde stoffen zich in het bloed of weefsels opstapelen. 6

1.3. BEVOLKINGSONDERZOEK Screenen naar - of opsporen van - risico’s of ziekten gebeurt binnen ons gezondheidszorgsysteem courant binnen de arts-patiënt-relatie. Soms wordt screening aangeboden/aanbevolen aan een grote groep personen die geen klachten of symptomen hebben (de doelgroep). Dit is bevolkingsonderzoek. In een bevolkingsonderzoek wordt de hele doelgroep blootgesteld aan de eventuele nadelen van de screening, maar slechts enkele personen uit die doelgroep zullen de voordelen ervan ondervinden. Voordat men bevolkingsonderzoek organiseert moet men dus zeker zijn dat de voordelen opwegen tegen de nadelen. Bovendien bestaat een goed doordacht bevolkingsonderzoek uit meerdere op kwaliteit getoetste stappen, waaronder: is iedereen uit de doelgroep goed geïnformeerd over alle voor- en nadelen? Is het juiste screeningsinstrument gekozen en is het zeker dat er geen andere aanpak meer zinvol is dan screenen? Is de juiste doelgroep gekozen? Is voor alle betrokkenen duidelijk wat de kost van de screening en van eventuele diagnose en behandeling is? Is de samenleving bereidt om die kost (o.a. via het RIZIV) mee te dragen (maatschappelijke aanvaardbaarheid)? Zijn alle relevante partners betrokken bij de organisatie? Worden de resultaten van de screening geregistreerd (met respect voor persoonlijke levenssfeer) zodat men nadien kan evalueren wat het effect en de kwaliteit ervan was? Als de nadelen zwaarder wegen dan de voordelen en de kwaliteit van de verschillende stappen in het bevolkingsonderzoek onvoldoende gegarandeerd kan worden, is het beter om dit bevolkingsonderzoek niet te organiseren. Over deze afweging vindt u meer informatie op http://www.zorg-engezondheid.be/Beleid/Bevolkingsonderzoek.

1.4. BEVOLKINGSONDERZOEK NAAR AANGEBOREN AANDOENINGEN BIJ PASGEBORENEN VIA EEN BLOEDSTAAL Bij het bepalen voor welke aandoeningen het aangewezen is om een bevolkingsonderzoek te organiseren moeten dus de wetenschappelijke accuraatheid, de doelmatigheid en de maatschappelijke relevantie worden afgewogen. Tot nu toe werden, rekening houdend met bovenstaande argumenten, in Vlaanderen 11 aangeboren aandoeningen opgespoord:  fenylketonurie en hyperfenylalaninemie  congenitale hypothyreoïdie  congenitale bijnierschorshyperplasie  biotinidase deficiëntie  middellange keten acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie  multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie  isovaleriaanacidemie  propionacidemie  methylmalonacidemie  maple syrup urine disease  glutaaracidemie type 1 Vanaf 01/01/2019 wordt daar ook het opsporen van mucoviscidose aan toegevoegd. Algemeen kan gesteld worden dat de incidentie van elk van deze aangeboren aandoeningen afzonderlijk relatief klein is - om die reden worden de meeste ervan ook ‘zeldzame aandoeningen’ of ‘weesziekten’ genoemd. Als groep vormen ze echter wél een belangrijke oorzaak van ziekte en sterfte. Voor Vlaanderen ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

7/59

betekent dit dat door vroegtijdige opsporing jaarlijks gemiddeld ongeveer 45 (7:10.000) kinderen minder sterven of voorkomen wordt dat ze mentale retardatie ontwikkelen door deze aangeboren aandoeningen. Het is nog niet geweten hoeveel kinderen met mucoviscidose er zullen gevonden worden door de screening. Dit zal nauwkeurig worden geregistreerd en opgevolgd. Er waren in 2016 25 nieuwe gevallen van mucoviscidose in heel België. Welke aandoeningen worden opgespoord binnen het bevolkingsonderzoek, is geen statisch gegeven. Wetenschappelijke evoluties op vlak van screeningsinstrumenten, diagnose en behandeling, kunnen aanleiding geven tot het herzien van het huidige panel van op te sporen aandoeningen. Het is de taak van de screeningscentra en de Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek Aangeboren aandoeningen om het agentschap en de minister te adviseren over nieuwe evoluties over dit onderwerp.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

8/59

2 De doelgroep en de betrokken actoren in het bevolkingsonderzoek 2.1 DE DOELGROEP Omdat de opsporing gebeurt bij pasgeborenen (die zelf niet kunnen beslissen over deelname aan het bevolkingsonderzoek) wordt een onderscheid gemaakt tussen de doelgroep voor screening, Vlaamse pasgeborenen, en de doelgroep voor informeren, namelijk de (toekomstige) ouders en betrokken actoren in het bevolkingsonderzoek. De doelgroep voor screening bestaat uit alle Vlaamse pasgeborenen zowel kinderen die geboren worden in een materniteit (al dan niet poliklinisch) als kinderen die thuis geboren worden: • pasgeborenen die op het moment van de screening verblijven in een kraamafdeling of dienst neonatologie in het Vlaamse gewest of in een uni-communautair ziekenhuis in het tweetalig gebied Brussel-Hoofdstad (wat moet blijken uit de werking, de interne beheersstructuur en de taalkundige inrichting); • pasgeborenen die op het moment van de screening niet verblijven in een kraamafdeling of dienst neonatologie, maar wel gevolgd worden door een individuele zorgaanbieder, werkzaam in het Vlaamse gewest of werkzaam in het tweetalig gebied Brussel-Hoofdstad, voor zover de individuele zorgaanbieder op vrijwillige basis is toegetreden tot een verband dat zelf georganiseerd is op een zodanige wijze dat blijk gegeven wordt van een band met de Vlaamse Gemeenschap. In geval van poliklinische bevalling is het belangrijk dat actoren elkaar goed op de hoogte houden. Wie in dat geval wat moet doen, is beschreven in de procedure ‘poliklinische bevallingen en kortverblijf’ (zie www.aangeborenaandoeningen.be). Om in aanmerking te komen voor deelname aan het bevolkingsonderzoek is dus niet de woonplaats van belang, maar de locatie van de zorgverlenende instantie waarop op dat moment een beroep wordt gedaan. De doelgroep voor informeren bestaat uit alle (toekomstige) ouders van de doelgroep voor screening, maar ook alle betrokken actoren moeten voldoende en juist geïnformeerd zijn.

2.2 ACTOREN IN HET BEVOLKINGSONDERZOEK 2.2.1. Twee screeningscentra (organisaties met terreinwerking) Sinds 1 januari 2012 zijn er twee screeningscentra erkend als organisaties met terreinwerking door de Vlaamse Gemeenschap voor de ondersteuning en uitvoering van het bevolkingsonderzoek:  het Centrum Antwerpen voor Bevolkingsonderzoek naar Aangeboren Aandoeningen (CBAA, UZA);  het Vlaams Centrum Brussel voor opsporing van aangeboren Metabole Aandoeningen (VCBMA). Die erkenning is het automatische gevolg van het sluiten van een beheersovereenkomst met beide screeningscentra tot en met 31 december 2019. Zij hebben meerdere opdrachten in dit bevolkingsonderzoek. Samengevat zijn de doelstellingen: - verstrekken van informatie en ondersteuningsmateriaal aan alle actoren binnen het bevolkingsonderzoek (vroedvrouwen, huisartsen, kinderartsen, verloskundigen en Kind en Gezin) en aan de (toekomstige) ouders; - bewaken en bevorderen van de kwaliteit van staalafname; - uitvoeren van kwantitatieve analyses van de bloedstalen binnen een zo kort mogelijke tijdspanne; - systematisch registreren van de screeningsresultaten; - informeren over gepaste opvolging bij afwijkend screeningsresultaat. 9

Samenwerking tussen beide screeningscentra onderling en met alle betrokken actoren is essentieel. De beide screeningscentra staan, samen met de Vlaamse werkgroep Aangeboren aandoeningen en het agentschap3, ook in voor de coördinatie van het bevolkingsonderzoek. De screeningcentra hebben een vast werkingsgebied. Afhankelijk van de vestigingsplaats van de materniteit (of het adres van de ouders bij thuisbevallingen), wordt het bloedkaartje naar één van de twee screeningscentra gestuurd voor de analyse. De juiste werkingsgebieden kan u terugvinden op afbeelding 1. Afbeelding 1: werkingsgebieden van dd screeningscentra

Als er onduidelijkheid is over deze werkingsgebieden of naar wie u de bloedkaartjes moet sturen, kan contact opgenomen worden met een van beide screeningscentra. De contactgegevens van de organisaties met terreinwerking zijn: CBAA, UZA VCBMA Verantwoordelijke: Prof. Dr. François EYSKENS Verantwoordelijke: Dr. Luc REGAL Wilrijkstraat 10 Laarbeeklaan 101 2650 Edegem 1090 Brussel T secretariaat: 03 821 36 42 T secretariaat: 02 474 92 80 T Labo: 03 821 36 46 82 T labo: 02 477 25 81 Gsm: 0473 48 41 68 Gsm: 0478 46 29 77 F: 03 825 11 48 F: 02 477 25 63

3

het agentschap : het agentschap Zorg en Gezondheid ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

10/59

E: [email protected] of [email protected]

E: [email protected] of [email protected]

2.2.2. Andere actoren in het bevolkingsonderzoek Vroedvrouwen informeren de ouders over het belang van het bevolkingsonderzoek. De vroedvrouw in de kraamafdeling waar het kindje geboren wordt, staat in voor de informeren van de (toekomstige) ouders en voor de staalafname nodig voor het uitvoeren van de test. Bij een thuisbevalling, poliklinische bevalling informeert de vroedvrouw die de ouders thuis begeleidt de ouders over het bevolkingsonderzoek, en neemt het bloedstaal af. Als moeder en kind ontslagen worden uit de materniteit voordat het kind de leeftijd van 72u heeft bereikt, maakt de materniteit duidelijke afspraken met de ouders over staalafname. In geval van poliklinische bevalling of kort verblijf op de materniteit is het belangrijk dat actoren elkaar goed op de hoogte houden. Wie in dat geval wat moet doen, is beschreven in de procedure ‘poliklinische bevallingen en kortverblijf’ (zie verder www.aangeborenaandoeningen.be). Voor vroedvrouwen of verpleegkundigen is een korte en gerichte samenvatting van dit draaiboek beschikbaar (draaiboek ‘vroedvrouwen’, fiche ‘staalafname’) op www.aangeborenaandoeningen.be. Kinderartsen, huisartsen: informeren de ouders over het belang van het bevolkingsonderzoek en staan in, na afwijkend screeningsresultaat, voor doorverwijzing naar een referentiecentrum mucoviscidose naar keuze van de ouders. Gynaecologen: wijzen toekomstige ouders op het belang van het bevolkingsonderzoek en verwijzen voor meer informatie door naar www.aangeborenaandoeningen.be. Kind en Gezin4 draagt in het bevolkingsonderzoek bij aan het informeren van ouders die een kindje verwachten. Kind en Gezin stuurt op gezette tijden een nieuwsbrief naar zwangere vrouwen, met informatie op maat in functie van het aantal weken zwangerschap. In die nieuwsbrief wordt vanaf het 3e trimester verwezen naar het bevolkingsonderzoek en www.aangeborenaandoeningen.be. Verpleegkundigen van Kind en Gezin maken ook kennis met toekomstige ouders op het moment dat de geboorte niet meer zo veraf is. Tijdens dat moment brengen ze het bevolkingsonderzoek ter sprake, en verwijzen ze voor meer informatie naar de folder voor ouders of naar www.aangeborenaandoeningen.be. Kind en Gezin functioneert ook als laatste ‘vangnet’ voor de staalafname: in het geval er geen staal afgenomen werd tijdens het verblijf in de materniteit - omwille van bijvoorbeeld vroegtijdig ontslag of na een kort verblijf op de materniteit - kan aan de verpleegkundige van Kind en Gezin die de kraambezoeken uitvoert gevraagd worden de ouders te contacteren om op zeer korte tijd een bloedafname te regelen. In geval de behandelende arts of vroedvrouw er niet in slaagt de ouders te bereiken, kan ook beroep worden gedaan op Kind en Gezin (zie ook procedure ‘poliklinische bevallingen’ verder in dit draaiboek of op www.aangeborenaandoeningen.be). Mutualiteiten: informeren (toekomstige) ouders over het belang van het bevolkingsonderzoek via de eigen fora. De centra en artsen gespecialiseerd in diagnose en behandeling van de opgespoorde aandoeningen staan in voor de diagnostiek en behandeling van aangeboren aandoeningen. De lijst van deze centra is beschikbaar op www.aangeborenaandoeningen.be. Een goede communicatie in twee richtingen tussen de screeningscentra en deze actoren is noodzakelijk om een goede opvang van afwijkende screeningsresultaten te verzekeren.

4

Doordat de provinciale afdelingen van Kind & Gezin en de taken van de lokale teams en Vlaamse teams nu in volle ontwikkeling zijn, zullen deze afspraken mogelijk in de nabije toekomst worden herzien of gewijzigd. ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

11/59

3 Informeren en geïnformeerde toestemming Het bevolkingsonderzoek naar de 12 aangeboren aandoeningen is niet verplicht, maar wordt sterk aanbevolen. De 12 aandoeningen die worden opgespoord zijn levensbedreigend en veroorzaken vaak heel ernstige gevolgen. Als de aandoening vroeg genoeg ontdekt wordt, kan ze sneller behandeld worden, en kunnen ernstige handicaps, chronische verwikkelingen of overlijden voorkomen worden. Deelname aan het bevolkingsonderzoek is in het belang van het kind. In het kader van de Algemene verordening gegevensbescherming (AVG) is het niet meer toegelaten te kiezen voor een systeem waarbij de ouders geacht worden in te stemmen met de screening tenzij ze die weigeren (de zogenaamde ‘opting out’). Er is gekozen voor een systeem van mondelinge toestemming door ouders nadat zij voldoende informatie verkregen. Die toestemming wordt genoteerd op het bloedkaartje door de zorgaanbieder die de staalafname doet. Bij discussies is de bewijslast bij een mondelinge toestemming lastiger dan bij een schriftelijke toestemming. Toch is hiervoor gekozen omdat een schriftelijke toestemming administratief zeer zwaar is, het veel ouders zal afschrikken omdat ze dan een document moeten ondertekenen, en het risico inhoudt dat wellicht te veel kinderen niet zouden gescreend worden. Er is dus gekozen voor een model dat de grootste bescherming biedt voor het kind.

3.1 INFORMEREN Toestemming geven kan alleen maar als ouders goed geïnformeerd zijn. Kersverse ouders hebben vaak 1001 dingen aan hun hoofd. Het is daarom belangrijk dat je hen als zorgaanbieder helpt om zich goed te informeren over het bevolkingsonderzoek, liefst al voor de geboorte. Dat kan door de folder voor ouders te geven en te verwijzen naar bijv. ‘vragen en antwoorden’ op www.aangeborenaandoeningen.be of door zelf vragen te beantwoorden. Gedrukte exemplaren van de folder kunnen opgevraagd worden bij de screeningscentra. Er is op de website ook ander materiaal beschikbaar (bijv. filmpje en affiche). Ouders moeten minimaal geïnformeerd worden over: • Er worden 12 behandelbare aangeboren aandoeningen opgespoord: over welke ziekten gaat het en waarom is op tijd opsporen zo belangrijk? Hoe verloopt de screening en wat zijn de voor- en nadelen? Wat zijn financiële consequenties? Wat gebeurt er in geval van een afwijkend screeningsresultaat?  In elk geval is het nuttig ouders door te verwijzen naar www.aangeborenaandoeningen.be voor meer informatie. Sommige baby’s verblijven niet meer op de materniteit op het ideale moment voor staalafname (tussen 72 • en 96u na de geboorte): welke afspraken moeten er gemaakt worden en wat moeten ouders doen om op het juiste moment een staal te laten afnemen bij hun kindje (zie ook verder in dit draaiboek bij procedure ‘poliklinische bevallingen en kortverblijf’)?  In elk geval is het nodig ouders hier maximaal in te begeleiden. 12

• Er wordt voorafgaand staalafname een mondelinge toestemming gevraagd aan de ouders: hoe verloopt dit en waarvoor geldt die toestemming juist? Wat moeten ouders doen als ze weigeren deel te nemen (zie procedure ‘toestemming en weigering’)?  In elk geval is het nodig ouders te wijzen op het belang van deelname voor hun baby. • Resultaatsmededeling: hoe en wanneer wordt een resultaat meegedeeld aan de ouders? Voor mucoviscidose is hiervoor een aparte procedure ‘resultaatsmededeling na afwijkend resultaat voor mucoviscidose’ (zie draaiboek Bevolkingsonderzoek Mucoviscidose bij pasgeborenen) en bijhorende folder (beschikbaar op www.aangeborenaandoeningen.be).  In elk geval is het nodig ouders te vertellen dat ze alleen op de hoogte worden gebracht bij een afwijkend screeningsresultaat. • Het bloedkaartje en persoonsgegevens worden (beveiligd) bewaard met oog op kwaliteitsbewaking in het bevolkingsonderzoek: Waarom en hoe lang worden bloedkaartje en gegevens bewaard?  In elk geval is het nuttig ouders door te verwijzen naar de website voor meer informatie hierover.

3.2 VOOR DE GEBOORTE Iedereen die zwangere vrouwen begeleidt, wordt geacht de toekomstige ouders informatie te geven over het bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen. Welke informatie ouders minimaal moeten krijgen is beschreven in verder in dit draaiboek en in de fiche ‘informeren’ op de website. Er is een folder voor ouders online beschikbaar en op www.aangeborenaandoeningen.be kunnen ouders en professionelen alle informatie over het bevolkingsonderzoek terugvinden.

3.3 NA DE GEBOORTE Aan alle ouders van pasgeborenen wordt het aanbod gedaan om deel te nemen aan het bevolkingsonderzoek. Ze worden hierover ingelicht bij de geboorte van hun kind, door de vroedvrouw of de kinderarts bij bevalling in een ziekenhuis, of door de vroedvrouw bij een thuisbevalling. Welke informatie ouders minimaal moeten krijgen is beschreven in de fiche ‘informeren’. Er is een folder voor ouders online beschikbaar en op www.aangeborenaandoeningen.be kunnen ouders en professionelen alle informatie over het bevolkingsonderzoek terugvinden.

3.4 TOESTEMMEN OF WEIGEREN Tot 31/12/2018 werd aan ouders geen toestemming gevraagd voor deelname aan het Bevolkingsonderzoek Aangeboren aandoeningen. Alleen als ouders screening bij hun pasgeboren baby weigerden, werd hen hiervan een schriftelijke bevestiging gevraagd. In het kader van de Algemene verordening gegevensbescherming (AVG) (Engels: General Data Protection Regulation (GDPR)) is het niet meer toegelaten te kiezen voor een systeem waarbij de ouders geacht worden in te stemmen met de screening tenzij ze die weigeren (de zogenaamde ‘opting out’). Vanaf 1 januari 2019 is een mondelinge toestemming vereist van één van beide ouders voorafgaand staalafname voor het bevolkingsonderzoek Aangeboren aandoeningen. Als er geen toestemming wordt gegevens, moet weigering schriftelijk worden bevestigd door één van beide ouders.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

13/59

Staalafname kan alleen gebeuren ouders (een van beide is voldoende) een mondelinge toestemming heeft gegeven voor deelname aan het Bevolkingsonderzoek Aangeboren aandoeningen en het verwerken van persoonsgegevens. - de verantwoordelijkheid voor de bloedafname ligt steeds bij de materniteit, ook als moeder en kind de materniteit eerder verlaten dan 72u na de geboorte (zie procedure ‘poliklinische bevallingen en kortverblijf’); - de verantwoordelijkheid voor noteren van de toestemming ligt bij de zorgaanbieder die het staal afneemt, ongeacht waar dat gebeurt. Mondelinge toestemming vragen en geven Er is gekozen voor een systeem van mondelinge toestemming door ouders nadat zij voldoende informatie hebben gekregen. Die toestemming wordt door de zorgaanbieder die de staalafname doet, gevraagd en genoteerd op het bloedkaartje (zie verder in dit draaiboek of fiche ‘staalafname’ op www.aangeborenaandoeningen.be). Op de achterzijde van het bloedkaartje wordt plaats gemaakt voor de volgende voorgedrukte formulering: “Ondergetekende verklaart dat de ouder (of vertegenwoordiger), nadat hij/zij hierover werd geïnformeerd, mondelinge toestemming gaf voor deelname aan de screening en voor het verwerken van de gegevens. (naam en functie of stempel en handtekening)”. Schriftelijk toestemming weigeren Ouders kunnen ook beslissen niet in te gaan op het aanbod om deel te nemen aan dit bevolkingsonderzoek. In dat geval is het belangrijk dat zij een weigering om het bloedstaal af te nemen ondertekenen (zie model van weigering op www.aangeborenaandoeningen.be).

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

14/59

4 De opsporing 4.1 KORTE BESCHRIJVING VAN DE 12 OPGESPOORDE AANGEBOREN AANDOENINGEN Tabel 1. De Prevalentie bij geboorte van de 12 opgespoorde aangeboren aandoeningen van 1994 tot 31/12/2017*. Totaal aantal Totaal aantal prevalentie bij 12 aangeboren aandoeningen gescreende positieve geboorte in zuigelingen sinds gevallen sinds Vlaanderen start- 31 december start- 31 (per 10.000) 2017 december 2017 1.315.745 99 1,22 Fenylketonurie (PKU) Congenitale hypothyreoïdie (CHT) Congenitale bijnierschorshyperplasie (CAH) Middellange keten acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie (MCADD) Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie (MADD) Isovaleriaanacidemie (IVA) Methylmalonacidemie (MMA)/ Propionacidemie (PA) Glutaaracidemie type 1 (GA1) Maple Syrup Urine Disease (MSUD) Biotinidase deficiëntie Mucoviscidose**

1.182.921 1.014.602

308 64

3,08 1,55

670.540

49

0,77

670.540

2

0,08

670.540 670.540

6 15

0,11 0,35

670.540 3 0,05 670.540 3 0.03 994.529 29 0,23 0 0 0 *aantal gescreende zuigelingen zijn afhankelijk van de opeenvolgende wijzigingen in het neonataal screeningsprogramma in Vlaanderen (1994: PKU en CHT; 2004 PKU, CHT en CAH; 2007: 11 aangeboren aandoeningen) **Er zijn nog geen historische data m.b.t. opsporen van mucoviscidose bij de hele doelgroep neonati. Dit zal vanaf 01/01/2019 continu geregistreerd worden en aangevuld in dit draaiboek.

4.1.1

Fenylketonurie (PKU) of hyperfenylalaninemie

Voorkomen in onze populatie De prevalentie van Fenylketonurie (PKU) is 1,22:10.000 pasgeborenen of 4-5/jaar. Verloop van de ziekte Hyperfenylalaninemie of fenylketonurie is de meest voorkomende erfelijke stofwisselingsziekte. Alhoewel de diagnose gesteld wordt vooraleer fenylketonen gevormd en uitgescheiden worden in de urine, wordt de afkorting PKU nog vaak gebruikt om deze stofwisselingsziekte aan te duiden. Fenylketonurie is meestal het gevolg van een deficiënte enzymactiviteit van het fenylalanine hydroxylase in de lever, dat het aminozuur L-fenylalanine omzet in het aminozuur L-tyrosine. In zeldzame gevallen (1-3%) wordt fenylketonurie veroorzaakt door een tekort aan tetrahydrobiopterine (BH4), een essentiële cofactor van het fenylalanine hydroxylase. 15

De opstapeling in de weefsels van fenylalanine en zijn abnormale afbraakproducten begint na de geboorte omdat de afbraak van fenylalanine door de moeder stopt. Vooral de hersenen zijn gevoelig aan beschadiging door hyperfenylalaninemie. De aandoening is in het eerste levensjaar klinisch weinig opvallend waardoor de klinische diagnose vaak laattijdig gesteld wordt. Onbehandeld of laattijdig behandeld leidt fenylketonurie tot ernstige irreversibele hersenbeschadiging, ontwikkelingsachterstand, epilepsie en spasticiteit. Opsporing en diagnostiek De opsporing gebeurt door bepaling van fenylalanine in een bloedspot door middel van tandem massaspectrometrie (tandem MS). De afkapgrens is 2,5 mg/dL of 150 µmol/L. Vals-negatieve resultaten worden veroorzaakt wanneer de screening uitgevoerd wordt voor de eerste 24 uur postpartum. De fenylalanine/tyrosine ratio kan echter al afwijkend zijn in deze periode. Vals-positieve resultaten worden veroorzaakt door: • prematuriteit of ziekte; • totale parenterale voeding; • bloedtransfusie; • leverdysfunctie (bij voorbeeld in geval van klassieke galactosemie) Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening. • kwantitatieve aminozurenanalyse op plasma of serum; • elke pasgeborene met afwijkend resultaat voor fenylalanine moet bijkomend gescreend worden op een stoornis in het BH4 metabolisme (1-3% van de afwijkende screeningsresultaten). Dit onderzoek wordt ingepland in de verdere diagnostiek. Behandeling en opvolging Verdere diagnostiek, behandeling en opvolging van opgespoorde patiëntjes dient te gebeuren in een multidisciplinair expertise centrum of Centrum voor Erfelijke Metabole Aandoeningen (CEMA). Vroegtijdige behandeling voorkomt het ontwikkelen van het beschreven klinisch beeld. Om irreversibele hersenbeschadiging te voorkomen dient de dieetbehandeling voor de tweede levensweek ingesteld. De dieetbehandeling bestaat uit een restrictie van de natuurlijke eiwitten, aangevuld met aminozurenmengsels vrij van fenylalanine. De dieetbehandeling is levenslang. In zeldzame gevallen (1-3%) wordt fenylketonurie veroorzaakt door een tekort aan een essentiële cofactor van het fenylalanine hydroxylase - het tetrahydrobiopterine (BH4) - op basis van verschillende gekende defecten in de synthese van deze cofactor. Deze patiënten ontwikkelen zeer snel neurologische afwijkingen bij relatief lage concentraties van fenylalanine in het bloed en onder dieetbehandeling. Deze patiënten dienen dringend behandeld te worden met neurotransmitters (L-dopa en 5-hydroxytryptofaan). Recent is er de mogelijkheid om de ontbrekende cofactor BH4 per oraal toe te dienen. Argumenten voor bevolkingsonderzoek naar deze aandoening Gezien de preklinische – asymptomatische - periode in het ziekteverloop van PKU, wordt de diagnose op klinische symptomen en tekens altijd te laat gesteld. Er is geen alternatief voor de neonatale screening in het vroegtijdig opsporen van PKU. Naast de screening voor congenitale hypothyreoïdie, is PKU de enige opgespoorde aandoening waarvoor een kosten/baten analyse is gebeurd die sterk in het voordeel van de screening voor deze aandoeningen uitviel. Onbehandeld of laattijdig behandeld leidt fenylketonurie tot irreversibele motorische en mentale handicap.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

16/59

De neonatale opsporing op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare methode die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening. Het vroegtijdig instellen van de behandeling vermindert effectief het risico op neurologische sequelen waardoor de levenskwaliteit van patiënten vergelijkbaar is met die van gezonde personen. Genetica Fenylketonurie is een autosomaal recessief overerfbare ziekte (herhalingsrisico binnen het gezin van 1:4 voor elke zwangerschap).

4.1.2

Congenitale hypothyreoïdie (CHT)

Voorkomen in onze populatie De prevalentie van CHT i is 3,08:10.000 pasgeborenen. Dit betekent dat in Vlaanderen jaarlijks een 20-25l kinderen met deze ziekte worden geboren. Meer meisjes dan jongens worden getroffen door deze ziekte (2,3 keer meer meisjes dan jongens). De incidentie van CHT is verhoogd bij kinderen met het Down syndroom. Congenitale hypothyroïdie is slechts in 10% van de gevallen familiaal gebonden. Verloop van de ziekte Congenitale hypothyreoïdie is het gevolg van een aangeboren tekort aan schildklierhormonen. Een normale schildklierfunctie is onmisbaar voor de normale lengtegroei en de ontwikkeling van de hersenen van het kind. Wordt CHT binnen enkele weken na de geboorte onderkend en adequaat behandeld, dan groeien de kinderen normaal op en hebben ze een normale intellectuele en motorische ontwikkeling, of hooguit met zeer geringe beperkingen , afhankelijk van de ernst van de stoornis en het tijdstip van de behandeling. De klinische symptomen van CHT zijn vaak subtiel en vele pasgeborenen blijven daarom niet gediagnostiseerd bij de geboorte. Dit is mede het gevolg van de gedeeltelijke passage van maternaal schildklierhormoon doorheen de placenta. Bovendien is er bij de meest klassieke vorm van CHT nog een gedeeltelijke werking van de schildklier aanwezig. Bij de geboorte kan soms een grote anterieure fontanel worden aangetroffen en is de schedelomtrek vaak hoger dan verwacht. Pasgeborenen met CHT zijn vaak eerder stil, bewegen weinig en slapen veel. Andere symptomen, die zich ontwikkelen in de volgende weken zijn moeilijk drinken, een hese schrei, constipatie en een aanhoudende geelzucht. Bij lichamelijk onderzoek zijn naast een grote anterieure fontanel ook een umbilicale hernia, een opgezwollen gezicht , macroglossia, een koude, gevlekte huid, een opgezette buik, een veralgemeende hypotonie, hypothermie en bradycardie op te merken. Sommige kinderen met CHT hebben ook een opgezwollen schildklier. Transiënte CHT kan veroorzaakt worden door maternale en neonatale factoren. Maternale factoren zijn ondermeer medicatie, transplacentale thyreotropine receptor blokkerende antilichamen en blootstelling aan jood deficiëntie of overvloed. Neonatale factoren aan de andere kant zijn neonatale jood overload ( door joodhoudende antiseptica of contrastmiddelen). Permanente CHT wordt in 85% van de gevallen veroorzaakt door een schildklierdysgenesis. In de andere 15% van de gevallen is er een aangeboren afwijking in de productie van het schildklierhormoon, ook wel dyshormonogenesis genoemd, of een defect in het transport, het metabolisme of de actie van de thyroxine. Er bestaan drie vormen van thyreoïddysgenesis: ectopie, athyreosis en hypoplasia. Ectopie komt voor in 2/3 van de gevallen, vooral bij meisjes met meestal een ligging onder de tong. Athyreosis refereert naar de volledige afwezigheid van schildklierweefsel. Athyreosis en hypoplasie van de schildklier zijn verantwoordelijk voor de resterende 1/3. Opsporen en diagnostiek ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

17/59

De opsporing van congenitale hypothyreoïdie gebeurt op basis van een immuunassay, waarbij het niveau van het thyreotropine hormoon of thyroid stimulating hormoon (TSH) wordt bepaald op een gedroogde bloedspotje op een filterpapiertje. De afkapwaarde is > 15 μU/ml. Bij een TSH resultaat tussen ≥15 en ≤ 40 μU/ml wordt een controle bloedkaartje via de post gevraagd. Bij een resultaat boven 40 μU/ml wordt de behandelende arts telefonisch verwittigd, voor de uitvoering van een controle bloedkaartje, maar ook voor een bloedafname voor de dringende bepaling van het TSH ,het vrije thyroxine (FT4), het thyroglobuline en TSH receptor antistoffen . Bij elke bevestigde hypothyreoïdie of aanhoudende TSH verhoging wordt aangeraden om tenminste een echografie of isotopenscan voor de lokalisatie van de schildklier uit te voeren naast het bepalen van een skeletleeftijd. Een TSH ≥ 40 µU/ml in het bloedspotje is een indicatie voor het dringend opstarten van een behandeling met thyroxine. De bevestiging van de diagnose en de opstart van de behandeling gebeurt best in overleg met een centrum met expertise in kinderendocrinologie. Voor prematuren wordt het volgende bij het resultaat vermeld: “Dit resultaat kan vals-negatief zijn als gevolg van immaturiteit van de hypothalamo-hypofysaire as”. Behandeling en opvolging L-thyroxine dient onder tabletvorm te worden toegediend. De medicatie kan niet tezamen ingenomen worden met sojamelk, ijzer of calciumpreparaten, daar dit leidt tot een verminderde absorptie van het thyroxine. De opvolging gebeurt best in overleg met een centrum met expertise in kinderendocrinologie. Argumenten voor bevolkingsonderzoek naar deze aandoeningen Onbehandeld of laattijdig behandeld leidt congenitale hypothyreoïdie tot irreversibele motorische en mentale handicap. Bij de meeste pasgeborenen met een congenitale hypothyreoïdie zijn de klinische symptomen onopvallend. Indien er toch symptomen zijn, zijn deze zeer aspecifiek zoals bewegingsarmoede, hypotonie, aanhoudende geelzucht, waardoor de klinische diagnose laattijdig gesteld wordt. De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van een immuunassay is een betrouwbare, praktisch haalbare en relatief betaalbare test, die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening. Het vroegtijdig instellen van de behandeling vermindert effectief het risico op neurologische sequelen waardoor de levenskwaliteit van een gezonde persoon bekomen kan worden.

4.1.3

Congenitale bijnierschorshyperplasie (CAH)

Voorkomen in onze populatie De prevalentie van congenitale bijnierschorshyperplasie (CAH) bedraagt 1,55:10.000 pasgeborenen of 8-9/jaar. Verloop van de ziekte Congenitale bijnierschorshyperplasie wordt veroorzaakt door een enzymstoornis in de hormonenproductie in de bijnierschors, waar zowel cortisol, aldosterone, en de bijnierandrogenen geproduceerd worden. Congenitale bijnierschorshyperplasie wordt in ruim 95% van de gevallen veroorzaakt door een defect in het enzym steroid21-hydroxylase (CYP21). De tweede belangrijkste oorzaak is een defect in het steroid-11-hydroxylase (CYP11). Het tekort aan cortisol heeft via een overdreven ACTH afgifte een continue stimulering van de bijnierschors tot gevolg, waardoor de bijnier zal vergroten en een overmaat aan androgenen zal produceren. Bij meisjes ontstaat door de overmaat aan androgenen een virilisatie of “vermannelijking” van de uitwendige geslachtsorganen tijdens de foetale ontwikkeling. De vermannelijking kan zo uitgesproken zijn dat meisjes met deze hormonale stoornis aanvankelijk verkeerdelijk als jongens aanzien worden. Congenitale bijnierschorshyperplasie is de meest frequente onderliggende oorzaak van ambigue genitaliën bij pasgeboren meisjes. Jongens vertonen weinig klinische tekens bij de geboorte, behalve soms een eerder grote penis en donkere pigmentatie van het scrotum. In 30-60% van de gevallen wordt de diagnose bij klinisch onderzoek ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

18/59

gemist. De overmaat van androgenen geeft een versnelde groei en botuitrijping met het risico voor kleine gestalte op volwassen leeftijd, zeker bij laattijdige detectie en niet adequate behandeling. Zowel jongens (70-90%) als meisjes (40-50%) lopen door het tekort aan aldosterone een risico op ernstig urinair zoutverlies, vanaf de tweede levensweek. Mede door het optreden van braken en minder eetlust zal snel uitdroging, hypotensie, en zelf shock optreden. Het tekort aan cortisol geeft aanleiding tot slecht drinken, mindere tonus en het optreden van hypoglycemie. Deze “acute bijniercrisis” kan fataal aflopen, zeker indien geassocieerd aan ernstige hypoglycemie en hyperkaliëmie. De kinderen die deze crisissen overleven, kunnen ernstige hersenbeschadiging oplopen. Opsporing en diagnostiek De opsporing voor CAH berust op de bepaling op het bloedkaartje van 17-alfa-hydroxyprogesterone (17-OHP), die sterk stijgt als gevolg van de enzymstoornissen 21- en 11-hydroxylase. De bepaling gebeurt op basis van een immunochemische methode via een fluorometer. Voor de leeftijd van 2 dagen is de waarde van 17-OHP verhoogd als gevolg van het geboorteproces. Ook bij zieke pasgeborenen dient men rekening te houden met verhoogde waarden als gevolg van de stress respons. 17-OHP kan bij pasgeborenen met CAH verlaagd zijn door een bloedtransfusie en door corticoïden die prenataal werden toegediend om de longrijping te beïnvloeden. Deze pasgeborenen dienen een tweede bepaling te ondergaan twee weken postpartum. De interpretatie van de analyseresultaten is gebaseerd op zwangerschapsduur (in weken) en een afnamedatum 72 uur postpartum:

ZW duur ≤33 +0 33+1 t/m 35+0 35+1 t/m 36+0 ≥36+1

25-54 Negatief Negatief Negatief Dubieus

17-OHP (nmol/L bloed) 55-104 negatief Dubieus Dubieus Afwijkend

105-199 negatief Dubieus Afwijkend Sterk afwijkend

≥200 Dubieus Afwijkend Sterk afwijkend Sterk afwijkend

Bij prematuren blijft de melding bij het resultaat belangrijk: prematuriteit kan aanleiding geven tot valspositieven bij deze analyse (zie ook punt 4.3.). Geboortegewicht wordt best niet gebruikt voor de interpretatie van 17-OHP omdat laag geboortegewicht of dysmaturiteit geen invloed heeft op uitrijpingsstoornissen van het sterolmetabolisme. De diagnose berust op het terugvinden van een verhoogd 17-OHP bij een 21-hydroxylase deficiëntie en een verhoogd 11-deoxycortisol bij een 11-hydroxylase deficiëntie. In urgentie dient een bepaling van de serum electrolyten (verlaagd natrium, verhoogd kalium, verlaagd bicarbonaat) en het bloedglucose te worden uitgevoerd. Bij ambigue genitaliën en zeker bij het niet terugvinden van testes bij het lichamelijk onderzoek dient in urgentie een geslachtschromosoom bepaling door FISH te worden uitgevoerd ter uitsluiting van een volledige virilisatie van een meisje. Wanneer de toestand van de zuigeling vrij stabiel is en er geen risico voor een levensbedreigende shock bestaat, kan bij twijfel of bij geringe 17-OHP verhoging en in samenspraak met een kinderendocrinoloog, een ACTH of corticotropin stimulatietest uitgevoerd worden om een onderscheid te maken tussen een valsverhoogd 17-OHP en een onderliggend enzymdefect. Behandeling De behandeling bestaat in het toedienen van hydrocortisone en ingeval van geassocieerd zoutverlies, van fludrocortisone en zoutsupplementen. Bij een niet-urgente presentatie is de initiële dosering van hydrocortisone 3 x 5 mg/dag en van fludrocortisone 100 µg in 1 à 2 keer. De behandeling dient opgevolgd in een (universitaire) dienst voor kinderendocrinologie. ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

19/59

Correctie van externe genitaliën bij meisjes wordt best uitgevoerd in een expertise centrum voor kinderen met een geslachtsontwikkelingstoornis, waar niet alleen de nodig chirurgische expertise maar ook een multidisciplinaire aanpak (inclusief psychologische ondersteuning) beschikbaar is.

Argumenten voor bevolkingsonderzoek naar deze aandoening Door overproductie van mannelijke hormonen door de bijnierschors treed milde tot ernstige virilisatie of vermannelijking van de uitwendige geslachtsorganen van meisjes op, met ambigue genitaliën tot gevolg, die problemen kunnen geven bij het toekennen van het geslacht. In de tweede levensweek kan een ernstige, levensbedreigende shock optreden als gevolg van het overmatig zout- en vochtverlies. Doel van de vroegtijdige opsporing van deze aandoening is dan ook het voorkomen van overlijden tijdens een “bijniercrisis” en het mogelijk maken van een vroege correcte geslachtstoewijzing. De screening is efficiënt en goedkoop. Er is aanvullende diagnostiek beschikbaar. De behandeling door suppletie met hydrocortinone en fludrocortisone voorkomt overlijden en hersenbeschadiging. Genetica Beide enzymdefecten bij CAH worden autosomaal recessief overgeërfd (herhalingsrisico binnen het gezin van 1:4 voor elke zwangerschap). Mutatie analyse van de pasgeborene en beide ouders is noodzakelijk voor de genetische bevestiging van de diagnose. Genetisch onderzoek van oudere kinderen binnen hetzelfde gezin (zelfs indien nog asymptomatisch) is noodzakelijk.

4.1.4

Middellange keten acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie of MCADD

Voorkomen in onze populatie De MCADD is de meest voorkomende mitochondriale vetzurenverbrandingsstoornissen in tal van populaties, waaronder eveneens Vlaanderen, met een prevalentie van 0.77:10.000 pasgeborenen of 4/jaar. Verloop van de ziekte De klinische verschijnselen zijn in het algemeen vrij mild met echter potentieel gevaar voor decompensatie tijdens toestanden van stress (langdurig nuchter blijven, infectie, operatieve ingreep,…) met ontwikkelen van ernstige hypoglycemie en plotse dood. Deze decompensatie wordt gekenmerkt door progressief toenemende sufheid, braken, evolutie naar coma en acuut ademhalings- en hartstilstand (Reye-like syndrome). Het gevaar van decompensatie neemt af met de leeftijd. De natuurlijke evolutie van deze stofwisselingsziekte wordt gunstig beïnvloed door een vroegtijdige diagnose door middel van de neonatale opsporing. Door deze vroegtijdige diagnose wordt het risico op plotse dood sterk verminderd en worden de neurologische restletsels (epilepsie, verlammingsverschijnselen, gedragsstoornissen, ontwikkelingsstoornissen) na decompensatie gehalveerd. Opsporing en diagnostiek Voor de neonatale opsporing wordt het profiel van acylcarnitines op gedroogd bloed onderzocht. Het profiel in geval van MCADD kenmerkt zich door de sterk verhoogde aanwezigheid van octanoyl-carnitine (C8), in associatie met C10:1, C6 en C10 acylcarnitines. De techniek die hiervoor aangewend wordt is de tandem MS. De stofwisselingsziekte kan bevestigd worden door DNA analyse, eventueel aangevuld door organische zuren analyse in de urine en enzymdiagnostiek in lymfocyten. Behandeling en opvolging De behandeling bestaat uit frequente, gespreide voedingen met introductie van trage koolhydraten. Nuchter blijven dient steeds voorkomen te worden. L-carnitine kan secundair deficiënt zijn bij deze patiënten en dient gesupplementeerd te worden. Sommige patiënten blijven eveneens als volwassene perorale L-carnitine suppletie nodig hebben.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

20/59

Opvolging: deze kinderen dienen in de eerste 5-7 levensjaren goed opgevolgd te worden om decompensatie te voorkomen of snel op te vangen. Dit kan door de huisarts in samenwerking met een gespecialiseerd centrum. Bij dreigende decompensatie als gevolg van braken of voedselweigering zal de huisarts en/of de kinderarts het kind snel doorverwijzen naar een ziekenhuis voor een glucose infuus. Argumenten voor bevolkingsonderzoek Kinderen met MCADD, zolang zij niet aan stress blootgesteld zijn, zijn volledig asymptomatisch. De eerste ziekteepisode kenmerkt zich door een acute decompensatie waardoor hoog risico bestaat op overlijden of irreversibele neurologische schade. Omwille van het plots optreden van de ernstige symptomen is preventie van een acute decompensatie heel belangrijk. MCADD is de meest frequent voorkomende aangeboren stoornis in het vetzuurmetabolisme en is een voldoende belangrijk gezondheidsprobleem. De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare test die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening. Het vroegtijdig instellen van de preventieve maatregels voorkomt vroegtijdig overlijden en neurologische restverschijnselen als gevolg van hypoglycemie. Genetica MCADD is een autosomaal recessief overerfbare stofwisselingsziekte (herhalingsrisico binnen het gezin van 1:4 voor elke zwangerschap).

4.1.5

Multiple Acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie (MADD) of Glutaaracidurie type II

Prevalentie in onze populatie De prevalentie is 0,08:10.000 pasgeborenen of 1 per 3 jaar. Verloop van de ziekte Men onderscheidt tenminste twee types bij MADD: een ernstige en een milde type. Bij MADD zijn er meerdere enzymen die niet goed werken. Dit komt omdat een hulpfactor, die al deze enzymen gemeenschappelijk hebben, niet werkt. Niet alleen de vetzurenverbranding is volledig verstoord, maar ook de afbraak van verschillende aminozuren: valine, isoleucine, leucine, lysine en tryptofaan. De ernst van de ziekte hangt af van de mate waarin de hulpfactor nog werkzaam is. Bij het ernstige type zijn de klachten al kort na de geboorte aanwezig. Ook worden bij dit type soms aangeboren afwijkingen gevonden (hersenafwijkingen, nierafwijkingen, hartafwijkingen). Deze patiënten overlijden meestal op zeer jonge leeftijd. Bij het milde type kunnen de eerste ziekteverschijnselen na weken, maanden of zelfs jaren optreden. Deze verschijnselen zijn o.a. episodische hypoglycemie, Reye-like syndroom, spierzwakte en cardiomyopathie. Omdat er bij MADD niet voldoende energie gemaakt kan worden uit de verbranding van vetten, komen patiënten met deze ziekte in de problemen als het lichaam behoefte heeft aan extra energie, dus bij langer vasten en bij ziekte. Het gaat zowel om acute problemen als om problemen die na langere tijd optreden. Dat leidt tot verschijnselen van lage bloedsuiker (hypoglycemie) : bleekheid, zweterig aanvoelen en sufheid overgaand in coma. Als er niet snel glucose wordt toegediend kan de patiënt overlijden. Omdat het lichaam niet in staat is om vetten normaal af te breken, komen er veel zure afbraakstoffen in het bloed. Daardoor treedt verzuring van het bloed (= acidose) op. Dit zien we aan een diepe, versnelde ademhaling en braken. Opsporen en diagnostiek Voor de neonatale opsporing wordt het profiel van acylcarnitines op gedroogd bloed onderzocht. Het profiel in geval van MCADD kenmerkt zich door de sterk verhoogde aanwezigheid van C4 tot C18 acylcarnitines en van C5-DC (glutarylcarnitine) in stabiele omstandigheden in de neonatale periode, en tijdens decompensatie op latere leeftijd. De techniek die hiervoor aangewend wordt is de tandem MS. ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

21/59

De diagnose kan ook gesteld worden op het profiel van de organische zuren in de urine. Bevestiging van de diagnose gebeurd aan de hand van enzymdiagnostiek in fibroblasten en/ of DNA analyse.

Behandeling en opvolging Het belangrijkste doel van de behandeling is ervoor te zorgen dat het bloedglucosegehalte voldoende blijft. Dit betekent dat een patiënt regelmatig moet eten. De voeding moet voldoende koolhydraten (trage koolhydraten) bevatten en niet te veel vet. Omdat het lichaam bij ziekte behoefte heeft aan extra energie kan opeens een snelle (levensbedreigende) ontregeling optreden. Omdat patiënten daarbij vaak braken en veel glucose nodig hebben, is vaak een ziekenhuisopname nodig met toediening van een glucose-infuus. Daarnaast kan geprobeerd worden de werking van het defecte enzym te verbeteren met behulp van riboflavine (vitamine B2), meestal efficiënt bij de milde vormen. Ook wordt carnitine gegeven, noodzakelijk voor de mitochondriale vetverbranding. Opvolging: Deze patiënten worden levenslang opgevolgd in een metabool centrum en volgen de behandelingen als hierboven beschreven Argumenten voor bevolkingsonderzoek Bij MADD is het tijdstip van optreden en de ernst van de symptomen zeer variabel. De eerste ziekte episode wordt veroorzaakt door acute decompensatie met hoog risico op overlijden of irreversibele neurologische schade tot gevolg.
Omwille van het plotse optreden van de ernstige symptomen is preventie van acute decompensatie belangrijk. MADD is een voldoende belangrijk gezondheidsprobleem. De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare test die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt.
Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening.
Het vroegtijdig instellen van de preventieve maatregels voorkomt vroegtijdig overlijden en neurologische restverschijnselen als gevolg van hypoglycemie. Genetica MADD is een autosomaal recessief overerfbare stofwisselingsziekte (herhalingsrisico binnen het gezin van 1:4 voor elke zwangerschap).

4.1.6

Isovaleriaan acidemie (IVA)

Voorkomen in onze populatie De prevalentie van IVA is 0,11:10.000 pasgeborenen of 1 per 2 jaar. Verloop van de ziekte IVA is een stoornis in de leucine afbraak door deficiëntie van isovaleryl-CoA dehydrogenase (IVD), een mitochondriaal enzym dat isovaleryl-CoA oxideert naar 3-methylcrotonyl-CoA. Er zijn twee fenotypes: het eerste kenmerkt zich door een acute neonatale presentatie met binnen de twee weken braken, lethargie en coma. Een tweede groep heeft een relatief weinig specifiek klinisch beeld met failure to thrive en/of psychomotore achterstand. Het gaat hier meer om een spectrum van symptomen en zelfs asymptomatische patiënten zijn beschreven. De acute neonatale presentatie kenmerkt zich door een encefalopathie (hypotonie, epilepsie, coma), braken en multi-orgaanfalen. Deze patiëntjes kunnen hypoterm en gedehydrateerd zijn. Een karakteristieke geur van zweetvoeten kan aanwezig zijn. Acidose is karakteristiek en hyperammoniemie, hyper- of hypoglycemie en hypocalcemie kunnen aanwezig zijn. Deze acute episodes kunnen verward worden met ketoacidosis door diabetes, acute pancreatitis, myeloproliferatief of Fanconi syndroom, Reye syndroom en hartaritmieën. ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

22/59

Pancytopenie, zowel als geïsoleerde neutropenie en thrombocytopenie, kunnen voorkomen als gevolg van beenmerg suppressie. Wanneer patiëntjes niet worden behandeld, kan dit leiden tot een comateuse toestand en zelfs de dood door cerebraal oedeem of bloedingen. Het algemene klinische patroon kan niet onderscheiden worden van andere organische acidemieën en mitochondriale vetzurenoxidatie defecten. Opsporing en diagnostiek Het algemene klinische beeld is aspecifiek en de typische geur kan mild of afwezig zijn, wat een klinische diagnose zeer moeilijk maakt. Opsporing gebeurt dan meestal door neonatale screening van C5 (isovalerylcarnitine) en de verhouding C5/C2 op gedroogd bloed met tandem MS. Omdat een verhoogde concentratie van C5 het gevolg kan zijn van een mix van verschillende acylcarnitines is second tier testing nodig. De diagnose wordt bevestigd door organische zuren in de urine. De definitieve bevestiging gebeurt aan de hand van enzymdiagnostiek in lymfocyten en DNA analyse. Behandeling en opvolging Er zijn drie doelstellingen in de behandeling van IVA. Eerste doelstelling is het voorkomen van metabole decompensatie door zorgvuldige klinische observatie van het kind. Gedurende perioden van metabole stress (ziekte en vasten), is het belangrijk het anabolisme te behouden. Het reduceren, maar niet verwijderen, van natuurlijke proteïnen in het dieet gedurende een periode van 24 uur kan hierbij helpen, onder toevoer van voldoende calorieën om katabolisme tegen te gaan. De tweede doelstelling is het reduceren van de productie van toxische metabolieten door een dieet beperkt in natuurlijke eiwitten. Totale proteïne en calorie inname dient echter voldoende te zijn om een normale groei en ontwikkeling van het kind toe te laten. Hiertoe kan een supplement met een aminozurenmengsel arm aan leucine nodig zijn. De derde en laatste doelstelling is het voorkomen van de opstapeling van toxische metabolieten door het verhogen van alternatieve metabole wegen zodanig dat er alternatieve niet toxische componenten worden geproduceerd die kunnen uitgescheiden worden. Gecombineerde therapie van L-carnitine en glycine laat een effectievere eliminatie van isovaleriaanzuur toe. Argumenten voor bevolkingsonderzoek Onbehandeld leidt IVA tot ernstige acidose met coma en mogelijk overlijden als gevolg. Het optreden van de eerste symptomen gebeurt pas enkele dagen tot weken na de geboorte. IVA is een voldoende belangrijk gezondheidsprobleem. De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare test die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening. Een vroegtijdige behandeling levert goede vooruitzichten op een goede motorische en mentale ontwikkeling op. Genetica IVA is een autosomale recessief overerfbare ziekte (herhalingsrisico van 1:4 binnen het gezin bij elke zwangerschap).

4.1.7

Methylmalonacidemie (MMA)

Voorkomen in onze populatie De prevalentie van methylmalonacidemie is 0,35:10.000 pasgeborenen of 1-2/jaar. Verloop van de ziekte Defecten in de afbraak van organische zuren, ook organische acidemiën genoemd, zijn een groep van overerfbare metabole aandoeningen waarbij het lichaam bepaalde componenten van proteïnen zoals vertakte aminozuren

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

23/59

niet kan afbreken. Dit leidt tot een accumulatie van verschillende toxische bestanddelen in de organen, het bloed, het cerebrospinaal vocht en de urine, wat leidt tot ernstige gezondheidsproblemen. Bij methylmalonacidemie wordt methylmalonyl-CoA niet of onvoldoende omgezet tot succinyl-CoA, wat leidt tot een accumulatie van methylmalonzuur in het lichaam. Dit is het gevolg van een defect in het enzym methylmalonyl-CoA mutase (MUT) of een deficiëntie of probleem met het verwerken van vitamine B12 (cobalamine defect Cbl), welke een cofactor is van het enzym methylmalonyl-CoA mutase. Ernstige neonatale vorm: Pasgeborenen met methylmalonacidemie zijn normaal bij de geboorte. Klachten treden meestal op na een symptoomvrij interval, variërend van enkele uren tot enkele weken na de geboorte. Symptomen: voedingsproblemen, lethargie, dehydratie, hypotonie, myoclonieën, neurovegetatieve dysregulatie, cerebraal oedeem, coma, multi-orgaanfalen. Bij deze patiënten zijn er verhoogde hoeveelheden van ammoniak en zure bestanddelen (metabole acidose) in het bloed, naast afwijkingen in de bloedsuiker (hypoglycemie) en serum calcium (hypocalcemie). Intermitterende of late onset vorm: Klachten van intermitterende episodes van metabole ontregeling met ketoacidose en hyperammoniëmie, vaak uitgelokt door katabolisme of overmatige eiwitinname, treden op vanaf de leeftijd van enkele maanden tot in volwassenheid. Symptomen: periodieke aanvallen van anorexie, hypotonie, lethargie, ataxie, focale neurologische afwijkingen (cerebrovasculair accident), stupor, coma, Reye like syndroom, pancreatitis en osteoporosis; zeer zelden hepatomegalie en leverdysfunctie. Studies tonen aan dat de uitkomst voor patiënten met een neonatale presentatie van MMA slechter is in vergelijking tot die van de late onset vorm. De mortaliteit is twee keer zo hoog en gemiddeld zijn zowel de motorische als de neurologische ontwikkeling slechter. De klinische presentatie van MMA is zeer variabel. Er zijn patiënten met deze ziekte met slechts milde klinische symptomen. Sommigen zijn zelfs asymptomatisch, maar zij blijven echter vatbaar voor chronische complicaties, nierfalen bij voorbeeld, en voor acute metabole crisissen. Opsporing en diagnostiek Neonatale screening gebeurt door acylcarnitine analyse met behulp van tandem MS op gedroogd bloed met een verhoging van propionylcarnitine (C3) en van de verhouding C3/C2. Bij verhoging van beide markers, wordt er een second tier testing uitgevoerd waarbij methylmalonzuur en propionzuur wordt gemeten in het bloedspotje. Verdere diagnostiek gebeurt door analyse van organische zuren in de urine. Behandeling en opvolging De behandeling bestaat meestal uit een beperking van de natuurlijke eiwitten in het dieet. Het doel van het eiwitbeperkte dieet is om vorming van toxische metabolieten te beperken en daarmee neurologische- en orgaanschade te voorkomen. Patiënten met MMA krijgen een dieet met sterke beperking van de essentiële aminozuren isoleucine, valine, threonine en methionine. Een intramusculaire injectie van vitamine B12 (hydroxycobalamine) wordt aanbevolen bij kinderen met MMA. De kans op cobalamine responsiviteit is afhankelijk van de enzymafwijking. Lange perioden van vasten moeten vermeden worden; suppletie met vrije carnitine en mineralen en behandeling met een antibioticum (metronidazole: vermindering van propionzuurproductie door de darmflora) moeten overwogen worden. Argumenten voor bevolkingsonderzoek Onbehandeld leidt MMA tot een ernstige acidose met coma en overlijden als mogelijk gevolg. Indien de crisis overleefd wordt, treden frequent motorische en mentale ontwikkelingsstoornissen op.
De eerste symptomen worden pas enkele dagen tot weken na de geboorte gezien.
MMA is een voldoende belangrijk ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

24/59

gezondheidsprobleem. De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare test die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt.
Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening.
Een vroegtijdige behandeling vermijdt vroegtijdig overlijden. Desondanks de therapie is neurologische schade echter niet volledig te vermijden. Opname van MMA in de neonatale screening zorgt in vergelijking tot de klinisch gediagnosticeerde groep voor een gelijke incidentie, minder symptomen ten tijde van het stellen van de diagnose (50% afname) en een significant lagere mortaliteit en minder belangrijke ontwikkelingsachterstand Genetica MMA is een autosomaal recessieve overerfbare aandoening (herhalingsrisico van 1:4 binnen het gezin bij elke zwangerschap).

4.1.8

Propionacidemie (PA)

Voorkomen in onze populatie De prevalentie van propionacidemie is < 1 : 100.000 pasgeborenen in Vlaanderen. Verloop van de ziekte Organische acidemiën zijn een groep van overerfbare metabole aandoeningen waarbij het lichaam bepaalde componenten van proteïnen zoals vertakte aminozuren niet kan afbreken. Propionacidemie is het gevolg van een defect in of ontbreken van het enzym propionyl-CoA carboxylase (PCC). Dit leidt tot een accumulatie van verschillende toxische bestanddelen in de weefsels, het cerebrospinaal vocht, het bloed en andere lichaamsvochten, wat leidt tot ernstige gezondheidsproblemen. Ernstige neonatale vorm Klachten treden meestal op na een symptoomvrije periode, variërend van enkele uren tot enkele weken na de geboorte. Symptomen zijn o.a. voedingsproblemen, lethargie, dehydratie, hypotonie, myoclonieën, neurovegetatieve disregulatie, cerebraal oedeem, coma, multi-orgaanfalen. Pasgeborenen met propionacidemie zijn normaal bij de geboorte, maar zonder behandeling kunnen zij, binnen de eerste dagen na de geboorte, een metabole decompensatie ontwikkelen met metabole acidose en encephalopathie die kan leiden tot coma en dood. Bij deze patiënten zijn er verhoogde hoeveelheden van ammoniak in het bloed. Intermittente of late onset vorm Intermitterende episodes van metabole ontregeling met ketoacidose en hyperammoniëmie, vaak uitgelokt door katabolisme of overmatige eiwitinname, treden op op de leeftijd van enkele maanden tot in volwassenheid. De metabole decompensatie kan veroorzaakt worden door onder andere ziekte en koorts. Symptomen zijn ondermeer: periodieke aanvallen van anorexie, hypotonie, lethargie, ataxie, focale neurologische afwijkingen, stupor, coma en Reye syndroom. Zeer zelden komen hepatomegalie en leverdysfunctie voor. Andere symptomen zijn: lethargie, moeilijkheden om te slikken, braken, hypotonie, osteoporosis, pancreatitis, epilepsie en beroertes. Op lange termijn kunnen deze patiënten problemen ondervinden met het evenwicht, slechte groei en mentale retardatie indien ze niet adequaat worden behandeld. De klinische presentatie van PA is zeer variabel. Er zijn asymptomatische patiënten met deze ziekte of met slechts milde klinische symptomen, maar zij blijven echter vatbaar voor acute metabole crisissen en chronische complicaties, zoals cardiomyopathie. Opsporing en diagnostiek ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

25/59

Neonatale screening gebeurt door acylcarnitine analyse met behulp van tandem MS op gedroogd bloed met een verhoging van propionylcarnitine (C3) en de verhouding C3/C2. Bij verhoging van beide markers, wordt er een second tier testing uitgevoerd waarbij methylmalonzuur en propionzuur wordt gemeten in een bloedspot. Verdere diagnostiek gebeurt door analyse van een organische zuren in de urine. Behandeling en opvolging Het hoofddoel van de behandeling is langdurig vasten te vermijden, in het bijzonder bij zieke kinderen. Bij een acute episode dient er intraveneus glucose en vloeistoffen te worden toegediend samen met medicatie die de schadelijke bestanddelen helpen verwijderen uit het lichaam en de zuurtegraad helpen normaliseren. Een laag proteïne dieet aangevuld met een specifiek aminozurenmengsel wordt aangeraden, evenals een suppletie met vrije carnitine, vitamines, mineralen, poly-onverzadigde vetzuren en metronidazole (vermindering van propionzuurproductie door de darmflora). Indien de behandeling acute metabole episodes kan vermijden, hebben patiënten met PA een goede prognose. Echter, het effect van de behandeling en daaraan gebonden uitkomst zijn zeer variabel. Levertransplantatie kan een rol spelen in de behandeling van PA. Alle getransplanteerde patiënten laten een vermindering zien van het aantal metabole ontregelingen, verbetering of voorkoming van cardiomyopathie en toename van de toegestane hoeveelheid natuurlijk eiwit. Argumenten voor bevolkingsonderzoek Onbehandeld leidt PA tot ernstige acidose met coma en overlijden als mogelijk gevolg. Indien de crisis overleefd wordt, worden nadien motorische en mentale ontwikkelingsstoornissen gezien.
Het optreden van de eerste symptomen gebeurt pas enkele dagen tot weken na de geboorte.
PA is een voldoende belangrijk gezondheidsprobleem. De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare test die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt.
Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening.
Een vroegtijdige behandeling vermijdt vroegtijdig overlijden. Desondanks de therapie is neurologische schade echter niet volledig te vermijden. Genetica PA is een autosomaal recessieve overerfbare aandoening (herhalingsrisico van 1:4 binnen het gezin voor elke zwangerschap).

4.1.9

Glutaaracidemie type 1 (GA1)

Voorkomen in onze populatie De prevalentie van glutaaracidemie type 1 is 0,05:10.000pasgeborenen of 1/3-4 jaar. Verloop van de ziekte Glutaaracidemie type I wordt veroorzaakt door een defecte werking van het enzym glutaryl-CoA dehydrogenase (GCDH), werkzaam in het lysine, hydroxylysine en tryptofaan metabolisme. Glutaarzuur en 3-hydroxyglutaarzuur zijn neurotoxische metabolieten die accumuleren in de weefsels (hersenen) en lichaamsvochten van de patiënten met deze stofwisselingsziekte. Het eerste symptoom is meestal het optreden van macrocefalie. Verder ontwikkelt het kind zich normaal tot het ogenblik dat een acute crisis ontstaat, uitgelokt door een katabole toestand (stress) ter gelegenheid van een infectie, vaccinatie, koorts, uitdroging en/of braken. Een minderheid van de patiënten heeft een motorische ontwikkelingsstoornis of vertoont reeds neurologische symptomen, gelijkend op ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

26/59

hersenverlamming, voor het optreden van een "crisis". Neuroradiologisch zijn er reeds vroegtijdig afwijkingen te vinden op een MRI van de hersenen, namelijk frontale en/of temporale atrofie of hypoplasie, vergrote ventrikels en vertraagde myelinisatie. Een vroegtijdige behandeling kan in vele gevallen een encefalopathische crisis vermijden, waardoor een goede motorische en mentale ontwikkeling mogelijk is. Een acute encefalopathische crisis leidt tot striatale degeneratie met irreversibele necrose van de basale ganglia. Eenmaal neurologische schade opgetreden is, is de prognose slecht met ernstige dystoniën en abnormale bewegingen. De meeste patiënten zijn rolstoelgebonden. Aantasting van de coördinatie van de mond- en gelaatsspieren geeft aanleiding tot voedingsen slikstoornissen en ernstige spraakstoornissen. Opsporing en diagnostiek Neonatale opsporing voor GA1 gebeurt aan de hand van een kwantitatieve bepaling van glutarylcarnitine (C5DC) met tandem MS op gedroogd bloed. Vals-positieven kunnen optreden als gevolg van ernstige ondervoeding, van nierinsufficiëntie en van intestinale problemen, namelijk bij een ernstige intestinale obstructie. Verdere diagnostiek gebeurt door een organische zuren analyse (GC-MS) op urine. Behandeling en opvolging De opgespoorde patiëntjes worden in België opgevangen in de referentiecentra voor metabole ziekten of Centra voor Erfelijke Metabole Aandoeningen waar een multidisciplinaire aanpak mogelijk is met o.a. gespecialiseerde diëtisten. Belangrijk is om een "decompensatie" te voorkomen of zeer snel op te vangen door het vermijden en bestrijden van katabolisme. Strikte beperking van het aminozuur lysine (en tryptofaan) is geïndiceerd gedurende de eerste 6 levensjaren; daarna kan de eiwitinname versoepeld worden. Levenslange suppletie met L-carnitine is noodzakelijk. Argumenten voor bevolkingsonderzoek Onbehandeld leidt GA1 tot een acute encefalopathische crisis met striatale degeneratie en irreversibele necrose van de basale ganglia. Eenmaal neurologische schade opgetreden is, is de prognose zeer slecht met ernstige neurologische afwijkingen.
Het optreden van de eerste symptomen gebeurt pas enkele maanden na de geboorte. Een vroegtijdige behandeling is er op gericht om een acute encefalopathische crisis te voorkomen. GA1 is een voldoende belangrijk gezondheidsprobleem. De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare test die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt.
Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening.
 Genetica Glutaaracidemie type I is een autosomaal recessief overerfbare aandoening (herhalingsrisico van 1:4 binnen het gezin bij elke zwangerschap).

4.1.10

Maple Syrup Urine Disease (MSUD)

Voorkomen in onze populatie De prevalentie van Maple Syrup Urine Disease is 0,03:10.000 pasgeborenen of 1/5-6 jaar. Verloop van de ziekte MSUD is een zeldzame stofwisselingsziekte in het aminozurenmetabolisme.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

27/59

De aandoening wordt veroorzaakt door een deficiëntie van het enzymcomplex vertakte keten 2-ketozuur dehydrogenase. Dit leidt tot te hoge concentraties van leucine, isoleucine, valine en de overeenkomende ketozuren in alle weefsels en lichaamsvochten. Het aminozuur leucine is waarschijnlijk verantwoordelijk voor de meeste schade ter hoogte van het centrale zenuwstelsel bij deze patiënten. Een karakteristieke metaboliet is het D-allo-isoleucine waarvan de aanwezigheid diagnostisch is en de concentratie een idee geeft van de enzym-restactiviteit. Klinische presentatie van de neonatale vorm (80%): Kinderen met een ernstige enzymdefect worden meestal zonder problemen geboren, maar komen als baby van enkele dagen oud ernstig ziek in het ziekenhuis terecht. Zij braken aanhoudend. Ze zijn slap en slaperig en kunnen zelfs in coma raken. Er volgt een snelle progressie van de neurologische symptomen: hypertonie, een opisthotonus-houding, gefixeerde pupillen, myoclonieën, convulsies en apnoe. Opmerkelijk is de hoge schrille schrei. Op een MRI van de hersenen kan cerebraal oedeem in het licht gesteld worden. Er is een typische zoete geur vergelijkbaar met esdoornsiroop (maple syrup). Hypoglycemie komt vaak voor door verhoogde vrijstelling van insuline en inhibitie van de neoglucogenese door leucine. Met de juiste behandeling is deze acute ontregeling op te vangen (zie onder acute behandeling). Een deel van de patiëntjes overlijdt op jonge leeftijd aan de gevolgen van de ontregelingen. Patiënten die een acute decompensatie overleven, ontwikkelen een chronische vorm van de ziekte. De ontwikkeling van het kind is in hoge mate afhankelijk van eventuele hersenbeschadigingen die het heeft opgelopen gedurende de acute decompensaties. De prognose wordt anderzijds bepaald door de kwaliteit van de behandeling op lange termijn en de plasma concentratie van het neurotoxische aminozuur leucine en van 2ketoisocapronzuur. Met de leeftijd verbetert de tolerantie voor hoge leucine concentraties. Er zijn verschillende patiënten met een normale verstandelijke ontwikkeling bekend. Neuropsychiatrische problemen nemen nochtans toe met de leeftijd: deze patiënten hebben een hoog risico voor het ontwikkelen van ADHD, angststoornissen en depressie. Opsporing en diagnostiek De meeste patiënten (80%) lijden aan de ernstige neonatale vorm met een resterende enzymactiviteit <2%, en worden opgespoord aan de hand van het typisch patroon van verhoogde concentraties voor leucine, isoleucine en valine in het tandem MS aminozurenpatroon. Vals-positieve resultaten zijn uiterst zeldzaam en te wijten aan een te hoge eiwittoevoer via de voeding op het moment van het afnemen van het bloedkaartje. De afwijkingen worden bevestigd aan de hand van plasma aminozuren (leucine, isoleucine, valine, D-alloisoleucine) en door een organische zuren analyse (GC-MS) op urine met verhoogde concentraties van 2ketozuren. Behandeling De opgespoorde patiëntjes worden in België opgevangen in de referentiecentra voor metabole ziekten of Centra voor Erfelijke Metabole Aandoeningen waar een multidisciplinaire aanpak mogelijk is met o.a. gespecialiseerde diëtisten. Acute behandeling Indien het metabolisme van een kind met MSUD ernstig ontregeld is, is een acute behandeling op de intensieve zorgen afdeling van het ziekenhuis vaak noodzakelijk. Tegengaan van katabolisme door hoge concentratie glucose infuus is uitzonderlijk belangrijk daar de vertakte keten aminozuren, en vooral leucine, massaal worden vrijgesteld uit de lichaamseigen eiwitten tijdens katabolisme. Beperking van de natuurlijke eiwitten in het dieet Ongeacht welke vorm van MSUD de patiënt heeft, is het belangrijk dat zo weinig mogelijk van het aminozuur leucine aanwezig is in het dieet. Om dat te bereiken worden patiëntjes behandeld met een strikte beperking in natuurlijke eiwitten. Omdat de kinderen wel eiwitten nodig hebben voor een goede groei, krijgen zij de andere ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

28/59

aminozuren apart toegediend in een aminozuurpreparaat dat eveneens voldoende vitamines en mineralen bevat. Argumenten voor bevolkingsonderzoek naar deze aandoening De meeste patiënten zullen reeds klinische symptomen ontwikkeld hebben vooraleer het screeningsresultaat bekend is. Echter, de opsporing via de neonatale screening beïnvloedt wel de ernst van de decompensatie door significant snellere diagnose, minder hoge concentraties van vertakte keten aminozuren in de lichaamsvochten, en voorkomen van een metabool coma (9:10 patiënten). Ongeveer de helft van de patiëntjes met de ernstige neonatale vorm overlijdt op jonge leeftijd. Het is echter gebleken dat patiëntjes waarbij de ziekte vroeg ontdekt wordt, een gunstige prognose hebben, omdat zij vanaf hun eerste levensdagen kunnen worden behandeld. Het snel kunnen ingrijpen in de acute encephalopathie van de pasgeborene heeft een invloed op de latere ontwikkeling van neuropsychiatrische aandoeningen, o.a. angststoornissen en depressie. Onafhankelijk van het voorkomen van de acute encephalopathie zou een vroege diagnose en snel instellen van de dieetbehandeling een gunstige invloed kunnen hebben op het IQ van deze patiënten. De neonatale screening op gedroogde bloedspots met behulp van tandem MS is een betrouwbare, praktisch haalbare en betaalbare test die tevens als aanvaardbaar voor de ouders ervaren wordt. Er zijn bijkomende testen beschikbaar voor het stellen van de definitieve diagnose van de aandoening. Genetica MSUD is een autosomaal recessief overerfbare ziekte (herhalingsrisico binnen het gezin van 1:4 voor elke zwangerschap).

4.1.11

Biotinidase deficiëntie

Voorkomen in onze populatie De prevalentie van biotinidase deficiëntie is 0,23:10.000pasgeborenen of 2/jaar. Verloop van de ziekte Biotine wordt ook met vitamine B8 of vitamine H aangeduid. Biotine is de cofactor van vier verschillende carboxylasen, die elk belangrijke functies hebben in de eiwit-, vetzuur- en koolhydraatstofwisseling. Bij normale individuen wordt biotine door biotinidase gerecycleerd. Biotine bij de pasgeborene is afkomstig van de moeder. Depletie van deze vitamine kan al enkele dagen na de geboorte optreden, maar de symptomen kunnen na een zeer wisselend symptoomvrij interval verschijnen. Het dieet brengt weinig biotine aan. De belangrijkste voedingsbronnen zijn dierlijke producten, voornamelijk lever en nieren. De productie van biotine in de darm door de microbiële flora is slechts voor een klein aandeel in de dagelijkse aanvoer van deze vitamine verantwoordelijk. Vandaar de noodzaak aan continue recyclage ter voorkoming van deficiënties. Deficiëntie van het enzym biotinidase leidt tot een tekort aan biotine, en geeft aanleiding tot een ernstige stofwisselingziekte, namelijk een multipele carboxylase deficiëntie. De kliniek wordt gekenmerkt door therapieresistente convulsies, huiduitslag (seborrheïsch eczema), conjunctivitis, kaalheid (tot totale alopecie), ataxie, ontwikkelingsachterstand en andere neurologische afwijkingen en een ernstige mentale retardatie. Er is slechts geringe gewichtstoename. Vaak hebben de zuigelingen met deze ziekte last van chronische infecties door Candida albicans. Een belangrijk symptoom is een stridor of luidruchtige-piepende ademhaling. De patiënten met het defect vertonen een sterk verhoogd melkzuur, een keto-acidose en organische acidurie, dat veroorzaakt wordt door deficiënte activiteit van biotineafhankelijke carboxylase enzymen: propionyl- en acetyl-CoA carboxylase, pyruvaatcarboxylase en 3-methylcrotonyl CoA-carboxylase. De deficiënte activiteiten kunnen leiden tot irreversibele neurologische beschadiging en zelfs tot de dood. De eerste biochemische ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

29/59

afwijkingen worden gevonden in cerebrospinaal vocht daar de hersenen zeer gevoelig zijn aan biotinedeficiëntie. De biochemische afwijkingen (melkzuur en organische zuren) komen eerst in het lumbaal vocht voor en slechts laattijdig in de urine (en bloed). Een deficiënte werking van pyruvaat-carboxylase geeft aanleiding tot hoge concentraties aan melkzuur dat de hersenen beschadigt en aanleiding tot neuronaal verlies en witte stof laesies (leucoencephalopathie). De MRI afwijkingen zijn te vergelijken met een ziekte van Leigh (beschreven bij mitochondriale energiestofwisselingsziekten). Laattijdige diagnose en behandeling leidt tot irreversibele neurologische schade, in het bijzonder sensorineurale doofheid, visusstoornissen, door aantasting van de oogzenuw, en ataxie. Opsporing en diagnostiek Voor de screening op biotinidase deficiëntie wordt de enzymatische activiteit op gedroogd bloed bepaald met colorimetrische of fluorimetrische detectie. De afkapgrens werd in elk labo bepaald op minder dan 10% van de gemiddelde enzymactiviteit in de gescreende populatie. Aanvullende onderzoeken: Een afwijkend screeningresultaat moet bevestigd worden door kwantitatieve enzymactiviteitsbepaling in serum (dat diepgevroren in het labo dient toe te komen); in diepgevroren serum blijft de enzymactiviteit bewaard; bij kamertemperatuur of in de ijskast gaat de enzymactiviteit snel achteruit (50% binnen 2-5 dagen). Wanneer de activiteit lager ligt dan 10% van de gemiddelde enzymactiviteit in de populatie spreekt men van ernstige deficiëntie. Partiële deficiënties hebben 10-30% resterende enzymactiviteit. Vals-positieven zijn zeldzaam: vooral prematuren kunnen een transiënt lage biotinidase enzymactiviteit hebben. De onderliggende reden hiervoor is immaturiteit van de lever en interferentie door hoge concentraties bilirubine en vrije vetzuren; lage biotinidase activiteiten zijn ook beschreven bij onbehandelde stofwisselingsziekten omdat een algemene ziektetoestand aanleiding kan geven tot een lagere enzymactiviteit. Behandeling en opvolging Ernstige biotinidase deficiënties worden efficiënt behandeld met levenslange suppletie met vrije biotine 10 mg/dag. Bij vroegtijdige behandeling treden nooit ziekteverschijnselen op wanneer de biotine suppletie onafgebroken wordt toegediend. Partiële deficiënties vertonen eveneens een hoog risico om neurologische symptomen te ontwikkelen op elke leeftijd, vaak uitgelokt door banale infecties. Daar deze groep ook een risico loopt om ernstige, irreversibele, schade aan het zenuwstelsel te ontwikkelen, wordt aanbevolen om ook bij deze patiënten een suppletie met vrije biotine, oraal, op te starten als het resultaat van de enzymactiviteit bekend is. Argumenten voor bevolkingsonderzoek De diagnose op basis van de klinische verschijnselen is laattijdig en blijft meestal in gebreke Tandem MS biedt geen alternatief voor de vroegtijdige opsporing van deze stofwisselingsziekte daar de accumulatie van afwijkende metabolieten in bloed laat in het ziekteproces optreedt. Organische zuren in urine en vooral cerebrospinaal vocht geven afwijkingen van multiple carboxylase deficiëntie bij een patiënt met klinische symptomen en tekens: de diagnose is meestal te laat gesteld en de behandeling kan de neurologische schade vaak niet meer corrigeren (doofheid en blindheid). De screening is efficiënt en goedkoop. Er is aanvullende diagnostiek beschikbaar. De behandeling door suppletie met vrije biotine voorkomt het ontwikkelen van ziekteverschijnselen en biochemische afwijkingen. Genetica: Biotinidase deficiëntie is een autosomaal recessief overerfbare aandoening (herhalingsrisico binnen het gezin van 1:4 voor elke zwangerschap).

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

30/59

4.1.12

Mucoviscidose

Meer informatie vind je in het draaiboek ‘Bevolkingsonderzoek Mucoviscidose bij pasgeborenen’.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

31/59

4.2 STAALAFNAME EN BEHANDELING VAN HET STAAL VANAF STAALAFNAME TOT AANKOMST IN HET SCREENINGSLABO 4.2.1

Aandachtspunten en nieuwe procedures

In Vlaanderen worden baby’s meestal in een materniteit geboren. Sinds 2017 wordt het verblijf in de materniteit structureel korter, waardoor staalafname in het bevolkingsonderzoek niet meer standaard in de materniteit gebeurt. Bij voldragen baby’s is het tijdstip van bloedafname afhankelijk van de leeftijd in uren: ten vroegste 72 uur na de geboorte en ten laatste 96 uur na de geboorte. Staalafname buiten deze tijdspanne verhoogt de kans op vals-positieve of vals negatieve resultaten en wordt zeer sterk afgeraden. Als er bijvoorbeeld meer dan 5 dagen tussen de datum van geboorte en de datum van bloedafname is, betekent dit dat de bloedafname niet juist is gebeurd, maar heeft dat ook gevolgen voor het toepassen van de afkapwaarden (waarden die aangeven of een gevonden waarde afwijkend is) bij analyse van het bloedstaal. Bij prematuren en zieke pasgeborenen zijn er voor de bloedafname andere regels van toepassing. Deze zijn beschreven in een afzonderlijke procedure voor bloedafname bij prematuriteit en zieke pasgeborenen verder in dit draaiboek en op www.aangeborenaandoeningen.be. Ook in geval van een poliklinische bevalling en kort verblijf in de materniteit (d.i. ontslag vóór 72 uur na de geboorte) blijft afnemen van een bloedstaal binnen de vooropgestelde periode noodzakelijk. De verantwoordelijkheid daarvoor ligt bij de betrokken zorgaanbieders (vroedvrouwen, materniteit). Er is een specifieke procedure beschikbaar voor staalafname en informatiedoorstroming bij een poliklinische bevalling en kort verblijf in de materniteit. Deze wordt beschreven verder in dit draaiboek en op www.aangeborenaandoeningen.be. Sinds 01/01/2019 is voorafgaand staafafname een mondelinge toestemming voor deelname en bewaren van persoonsgegevens noodzakelijk (zie verder in dit draaiboek of procedure ‘toestemming en weigering’ op www. aangeborenaandoeningen.be). In wat volgt wordt de procedure staalafname, met aandacht voor elk van deze punten, stap voor stap toegelicht.

4.2.2

De bloedkaartjes

Het bloedstaal wordt afgenomen op een speciaal daarvoor ontworpen bloedkaartje (zie afbeelding 2). De bloedkaartjes en bijhorende briefomslagen worden verdeeld door de twee screeningcentra, elk binnen hun eigen werkingsgebied. Als u niet over genoeg bloedkaartjes of briefomslagen beschikt moet het screeningscentrum in wiens werkgebied u uw activiteit uitoefent contacteren als (zie contactgegevens onder punt 2 van dit draaiboek). Het kaartje voor staalafname bestaat uit drie delen: het deel met het filterpapier, het deel met alle gegevens over het kindje waarbij een staal wordt afgenomen en het afscheurstrookje.

32

Afbeelding 2: het bloedkaartje*

*Momenteel worden nieuwe bloedkaartjes gedrukt, in overeenstemming met de aanpassingen voor 33

noteren toestemming of aanduiden MI. Deze afbeelding is een ontwerp. Van zodra beschikbaar wordt een definitieve afbeelding toegevoegd in dit draaiboek. 4.2.2.1

Het deel met het filterpapier

Het bovenste deel van het bloedkaartje, ook het filterpapier genoemd, bevat vijf cirkels waarin het bloed moet worden opgevangen (zie afbeelding 2). Alle cirkels moeten volledig gevuld worden (zie verder in dit draaiboek voor afname van het bloedstaal).

4.2.2.2

Het deel met alle gegevens noodzakelijk voor analyse en opvolging

Om de organisaties met terreinwerking toe te laten de bloedstalen snel en accuraat te analyseren, is het nodig dat een aantal gegevens duidelijk, liefst in blokletters, wordt ingevuld, of bij voorkeur met een identiteitsvignet van het kind. In het midden van het bloedkaartje is ruimte voorzien om alle noodzakelijke informatie neer te schrijven. Doe dit uiterst precies. Deze informatie is essentieel voor een kwalitatieve analyse, juiste interpretatie naam en contactgegevens van de resultaten en goede communicatie met artsen en de ouders in geval van een afwijkend resultaat Noodzakelijke gegevens zijn:  naam materniteit  naam - telefoonnummer - organisatie van de vroedvrouw (zie achterkant kaartje)  naam, voornaam en geslacht van het kind  geboortenummer zoals genoteerd in het verloskundig boek  de geboortedatum van het kind  de datum van de bloedafname  de naam, het telefoonnummer (of de stempel) van de behandelende arts  borstvoeding of kunstvoeding  medicatie of intraveneuze voeding  geboortegewicht  zwangerschapsduur  bloedtransfusie  In geval van Meconium Ileus: MI Op de achterzijde naam en contactgegevens van de vroedvrouw opgeven; op voorzijde steeds de naam van een te contacteren arts noteren. Indien uitzonderlijk de bloedafname in een consultatiebureau van Kind en Gezin gebeurt, wordt in plaats van de identificatie van de materniteit of vroedvrouw, de identificatie van het consultatiebureau geregistreerd, gevolgd door de straatnaam en de gemeente van het consultatiebureau. Is er in dit geval geen behandelende arts bekend, dan wordt het telefoonnummer van de arts van het consultatiebureau ingevuld. De arts van het consultatiebureau neemt uitsluitend een bloedstaal in het kader van dit bevolkingsonderzoek af als alle andere kanalen uitgeput zijn. In geval van poliklinische bevalling of kortverblijf, is er een specifieke procedure voorzien (zie verder in dit draaiboek of op of www.aangeborenaandoeningen.be)

4.2.2.3

Het afscheurstrookje

Het afscheurstrookje bevindt zich onder aan het bloedkaartje en moet worden afgegeven aan de ouders als bewijs van bloedafname.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

34/59

4.2.3

Voorbereiding staalafname

4.2.3.1 Bij opname    

geef de folder aan de ouder(s) en verwijs naar www.aangeborenaandoeningen.be voeg het bloedkaartje toe aan het dossier van de baby neem het bloedkaartje altijd op een manier dat je HET FILTERPAPIER NIET AANRAAKT (contaminatie!) vul de volgende gegevens in op de voorkant het bloedkaartje o naam materniteit o naam behandelend arts + telefoonnummer waarop te contacteren bij afwijkend screeningsresultaat o naam en voornaam van de baby o geslacht o geboortedatum o geboortegewicht o zwangerschapsduur o opties moedermelk, medicatie, bloedtransfusie en meconium ileus (MI) (medicatie die de moeder inneemt bij borstvoeding en MI kan al onmiddellijk ingevuld worden; overige aanvullen bij opvolging)

4.2.3.2 Bij de verzorging van de moeder en/of baby: informeren over het bevolkingsonderzoek (zie ook fiche ‘staalafname’ op www.aangeborenaandoeningen.be’)   

vraag of de folder werd gelezen en begrepen en of er nog vragen zijn als je zelf vragen krijgt waarop je het antwoord niet kent, kan je volgende bronnen raadplegen: www.aangeborenaandoeningen.be, collega’s of het screeningscentrum als ouders weigerachtig staan tegenover dit onderzoek, vraag je de kinderarts om tijdens het klinisch onderzoek van de baby of op een ander tijdstip hierover met de moeder/ouders te spreken en vragen te beantwoorden

4.2.4

De staalafname

4.2.4.1

Vlak voor de bloedafname nog in het kort informatie geven (zie ook fiche ‘informeren’ op www.aangeborenaandoeningen.be)

4.2.4.2

Op moment van bloedafname (zie ook fiche ‘staalafname’)

 leg bloedkaartje, balpen, alcohol, doekje, incisiehulpmiddel of lancet, naald, steriel gaasje en verzorgingsmateriaal klaar  neem het bloedkaartje ZONDER HET FILTERPAPIER AAN TE RAKEN  vul de resterende gegevens aan op de voorkant van het bloedkaartje (niet vergeten: AFNAME DATUM, opties moedermelk, medicatie bloedtransfusie, meconium ileus (MI))  vul de volgende gegevens in op de achterzijde van het bloedkaartje • mondelinge toestemming is gegeven (zie ook procedure ‘toestemming en weigering’ eerder in dit draaiboek of op de website) • naam van staalafnemer , handtekening, datum van verzending)  in geval van weigering: noteren op de geboortelijst en doorgeven aan het screeningscentrum  in geval van toestemming De staalafname gebeurt bij voorkeur via venapunctie op de handrug (veneus bloedstaal). Indien de bloedafname via venapunctie niet mogelijk is, gebeurt de bloedafname via een hielprik. Volgende opeenvolgende stappen geven aan hoe een kwaliteitsvolle staalafname juist gebeurt: • Warm het te prikken handje of voetje op om een goede doorbloeding te bevorderen. • Ontsmet de prikplaats met alcohol (geen enkel ander desinfectans!) en laat aan de lucht drogen. • Het prikken gebeurt met droge, zuivere handen; bij voorkeur worden handschoenen gedragen. Zorg bij het prikken dat die zone niet meer gecontamineerd is met alcohol of handcrèmes. • Filterpapier van het kaartje mag je niet aanraken met de handen of handschoenen. • Prik in de handrug (afbeelding 3) of in de hiel (afbeelding 4), en veeg de eerste druppel weg. ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

35/59

• Vul de vijf cirkels vanaf de achterzijde (zie afbeelding) met veneus bloed en zorg dat het bloed aan beide zijden van het kaartje zichtbaar is. De druppels moeten mooi verdeeld worden over en binnen de opvangcirkels: een te geconcentreerde bloedcollectie, is slecht voor de kwaliteit van de analyse. Er is dan een potentieel gevaar voor vals positieve of vals negatieve resultaten. • controleer aan de voorkant of het bloed doordrongen is (niet bijvullen!) • verzorg de prikplaats • geef het afscheurstrookje aan de moeder/ouder als bewijs dat de bloedafname gebeurde en raadt aan dit te bewaren in het boekje van Kind&Gezin en te noteren in het boekje dat de staalafname is gebeurd

4.2.5

Het drogen en versturen van de bloedkaartjes

• laat de kaartjes minimum 1 uur op kamertemperatuur (weg van warmtebronnen of licht) drogen op een droge en zuivere (steriele) ondergrond. Ze worden niet in het zonlicht gelegd, niet op een verwarmingselement geplaatst, en evenmin op een andere kunstmatige wijze gedroogd (bv. perslucht, haardroger). • verstuur het bloedkaartje in bijhorende enveloppe binnen 24 uur (geen postzegel nodig) • laat de bloedkaartjes naast elkaar drogen (om contaminatie en dus de de mogelijkheid van valspositieve of vals-negatieve resultaten te vermijden. De vroedvrouw5 of verpleegkundige stuurt de bloedkaartjes, nadat ze voldoende gedroogd zijn, zo vlug mogelijk - binnen de 24 uur (uitgezonderd weekends en feestdagen, wanneer de post of de koerierdienst niet werkt) – naar het screeningscentrum, in de voorgedrukte enveloppe die door het screeningscentrum werd bezorgd. Het is zeer belangrijk dat de kaartjes dagelijks en dus zo snel mogelijk worden opgestuurd naar het screeningscentrum. Elke dag dat het kaartje langer onderweg is betekent voor de kinderen waarbij een afwijkend resultaat wordt vastgesteld een vertraging van het opstarten van de behandeling en dus een sterke vermindering van de levenskwaliteit of in bepaalde gevallen zelfs overlijden. Indien meerdere screeningskaarten samen verzonden worden in 1 omslag mogen de bloedzones elkaar niet raken. Om dit te vermijden worden zij geschrankt in de enveloppe gestoken zodat de bloedzones elkaar niet raken.

4.2.6

De administratieve controle en follow-up van bloedafname

4.2.6.1

Aanvullen van de geboortelijst (zie model ‘geboortelijst’ op www.aangeborenaandoeningen.be) Op de geboortelijst (zie model ‘geboortelijst’) noteert de hoofdvroedvrouw, of een plaatsvervanger,  de naam van de pasgeboren baby’s  het bloedkaartnummer  het geboortenummer  geboortedatum  datum staalafname OF dat ouders deelname weigeren.  uitvoerder staalafname  datum versturen bloedkaartje naar screeningscentrum  bij kortverblijf of poliklinische bevalling: wat de afspraak is met de ouders i.v.m. staalafname, wie gecontacteerd werd om het kind alsnog te prikken (neonatale dienst of thuisverpleging, huisarts, …) (zie

5

Onder hoofdvroedvrouw wordt verstaan: hoofdvroedvrouw, hoofdverpleegkundige of de, conform de interne procedures aangestelde, vervanger.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

36/59

verder in dit draaiboek procedure ‘poliklinische bevallingen of kortverblijf’ of www.aangeborenaandoeningen.be) en geeft deze lijst wekelijks door aan het screeningscentrum. Als een kindje dood geboren werd, wordt dit ook op deze lijst aangeduid. Als een kindje overlijdt voor het ogenblik van de bloedafname, wordt dit gemeld aan het screeningscentrum. Indien al een bloedkaartje werd klaargemaakt voor dit kindje, wordt ook de kaart mee verzonden naar de het screeningscentrum met vermelding ‘kind overleden op…’ met vermelding van de datum. Een goede samenwerking met de regioverpleegkundige van Kind en Gezin bevordert het pre-analytische controlesysteem.

4.2.7

Transport bloedkaartjes naar het screeningscentrum en contacten

De bloedkaartjes, worden via de post (en voor bepaalde materniteiten via bodes) bezorgd aan de screeningscentra. Bloedkaartjes en briefomslagen worden vanuit de screeningscentra eveneens via de post verstuurd naar de materniteiten, de huisartsen, vroedvrouwen en consultatiebureau van Kind en Gezin, of meegegeven aan bodes.

4.2.8

Kwaliteitsbewaking staalafname

De gemiddelde duur van het versturen van het bloedkaartje vanuit de materniteit naar het screeningscentrum bedraagt 3-4 dagen (opvolging over alle materniteiten in het werkingsjaar 2017). Bij aankomst worden de bloedkaartjes genummerd en de gegevens, vermeld op het kaartje, worden ingebracht in het registratiesysteem van het screeningscentrum. Er wordt een controlesysteem opgesteld door het screeningscentrum met het oog op bewaking van de transfersnelheid van de bloedkaartjes. Wanneer de kaartjes herhaaldelijk laattijdig bij het screeningscentrum toekomen, wordt de staalafnemer in kwestie verwittigd. Foutieve bloedafnames worden weergegeven in een 10-puntensysteem. Beide screeningscentra passen deze werkwijze toe. Op basis van de score wordt een minder kwalitatieve of slechte staalafname geregistreerd en meegedeeld aan de staalafnemer in kwestie met het verzoek tot nieuwe afname. Op deze manier wordt de kwaliteit van de staalafname voortdurend bewaakt en gestreefd naar kwaliteitsverhoging.

4.2.9

Opvolgen deelname screening

Bloedkaartjes die door de materniteiten of zelfstandige vroedvrouwen naar een screeningscentrum met een ander werkingsgebied werden doorgestuurd, zullen worden geanalyseerd door het screeningscentrum dat de kaartjes ontvangen heeft. De resultaten en kaartjes worden daarna doorgestuurd naar het centrum dat verantwoordelijk is voor het werkingsgebied waar het kindje geboren is. Indien kindjes, voordat de staalafname plaatsvindt, getransfereerd worden van het ene werkingsgebied naar het andere, zal het kaartje worden geanalyseerd in het screeningscentrum waar het kaartje toekomt. Omdat deze kinderen echter op de geboortelijsten van materniteiten in het andere werkingsgebied voorkomen, zullen de resultaten en kaartjes na analyse worden doorgestuurd naar het andere screeningscentrum. Tevens wordt over niet-aangekomen bloedkaartjes, zoals kan blijken na het controleren van de geboortelijsten, eerst informatie gevraagd bij het andere screeningscentrum. Pas als die organisatie bevestigd heeft dat ook zij het kaartje niet heeft ontvangen, zal de materniteit op de hoogte worden gebracht en wordt een (nieuwe) bloedafname gevraagd voor de baby in kwestie. Deze manier van werken vermindert het aantal 'onnodige' staalafnames en verhoogd de klantvriendelijkheid en efficiëntie van het bevolkingsonderzoek.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

37/59

4.3 PROCEDURE VOOR STAALAFNAME BIJ PREMATUREN EN ZIEKE PASGEBORENEN 4.3.1. De procedure Prematuren (< 37 weken) hebben hetzelfde risico op een aangeboren aandoening als voldragen baby’s, maar er is een groter risico op vals-negatieve en vals –positieve resultaten (vooral 17-hydroxyprogesterone (17OHP)) en Immuno-Reactief Trypsinogeen (IRT)) resultaten. Dit risico is ook groter voor zieke neonati die opgenomen worden in een gespecialiseerde eenheid NICU of N*. Om dit risico zo klein mogelijk te houden, wordt in onderstaand kader een aangepaste procedure voor staalafname6 bij prematuren en zieke neonati voorgesteld. De procedure omvat meerdere bloedafnames, op afzonderlijke bloedkaartjes.

Drie fasen: • eerste bloedafname BINNEN 2u na geboorte en VOOR het aanleggen van een glucose-infuus  één cirkel op het bloedkaartje vullen  bepaling van acylcarnitines, aminozuren en biotinidase • tweede bloedafname ten vroegste op 72 u na de geboorte en ten laatste 96u na de geboorte (BIJ ALLE PREMATUREN en ZIEKE NEONATI)  drie cirkels op het bloedkaartje vullen  bepaling van het volledige panel (12) aangeboren aandoeningen • derde bloedafname bij verlaten NICU OF op “uitgerekend” 38 weken (eventueel door de materniteit waarnaar terug getransfereerd wordt)  drie cirkels op het bloedkaartje vullen  bepaling van het volledig panel (12) aangeboren aandoeningen

Hoe een staalafname correct gebeurt, is beschreven eerder in dit draaiboek en in de fiche ‘staalafname’ op www.aangeborenaandoeningen.be. Belangrijk is dat het bloedkaartje steeds de neonaat volgt zodat de verschillende bloedstalen – afgenomen op opeenvolgende momenten in de tijd - kunnen opgevolgd worden via het registratiesysteem van de screeningscentra (data van de verschillende bloedafnames bij dezelfde prematuur worden gelinkt). Ook bij verhuis van NICU of N* naar materniteit volgen de nog niet gevulde bloedkaartjes de pasgeborenen. Deze procedure is ook van toepassing voor alle (zieke) pasgeborenen die kort na de geboorte om diverse redenen een glucose-infuus krijgen.

6

Deze procedure is opgesteld op basis van het document Clinical and laboratory Standards Institute I/LA 31-A NBS03-A Vol

29 N° 34 (2009) en NBS05 (Nov 2011) en aangepast aan de Belgische normen door het Centrum Antwerpen voor Bevolkingsonderzoek naar Aangeboren Aandoeningen(CBAA), het Vlaams centrum Brussel voor Metabole aandoeningen (VCBMA) en de BVN-GBN (Belgische Vereniging voor Neonatologie – Groupement Belge de néonatologie).

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

38/59

• Er mag GEEN NAVELSTRENGBLOED gebruikt worden voor de eerste bloedafname gezien er voor navelstrengbloed geen referentiewaarden (afkapgrenzen) beschikbaar zijn bij de screeningscentra. • Voor elke bloedafname moet een NIEUW bloedkaartje gebruikt worden. Bij afwijkende screeningsresultaten worden bijkomende bloedstalen gevraagd door de screeningscentra die los staan van bovenstaande procedure. In het geval van een afwijkend screeningsresultaat voor mucoviscidose dient contact te worden opgenomen met een erkend mucoviscidose referentiecentrum voor verdere diagnostiek (zie ook procedure ‘resultaatsmededeling na afwijkend screeningsresultaat voor mucoviscidose’ in het draaiboek Bevolkingsonderzoek Mucoviscidose of www.aangeborenaandoeningen.be ). Op deze manier kan beslist worden door het mucoviscidose referentiecentrum of het kind groot genoeg is voor een zweettest of dat beter genetisch onderzoek naar CFTR-mutatie moet worden ingezet.

4.3.2 Motivatie voor een aparte procedure voor prematuren en zieke pasgeborenen Het primaire doel van deze aangepaste procedure voor prematuren is: - minimaliseren van het risico op vals-negatieve screening resultaten en dus laattijdige of gemiste diagnoses voorkomen in deze populatie: - vermijden van de interferentie van veelvuldig gebruikte medicatie of therapie in deze populatie. De voornaamste factoren die de resultaten van de analyse van het bloedstaal bij prematuren kunnen beïnvloeden, zijn: - specifieke condities van het kind: zeer uitgesproken prematuriteit, zeer laag geboortegewicht, asfyxie, nierinsufficiëntie, leverfunctiestoornissen, infecties en andere ernstige ziektes (stress geeft een valsverhoogde waarde voor 17-hydroxyprogesterone en IRT); - specifieke behandelingen en medicatie gebruikt op de NICU, zoals steroïden, dopamine, … Het risico op vals-negatieve resultaten bij prematuren is toegenomen door: - toediening van steroïden aan de moeder ter uitrijping van de longfunctie in utero; - immaturiteit van de hypothalamus-hypofyse-schildklier as; - frequente toediening van behandelingen en medicatie : glucose infuus, parenterale voeding, antibiotica, transfusies, carnitine supplementen, dopamine en andere geneesmiddelen.

4.3.3 Wat zijn de voordelen van meerdere staalafnames De eerste staalafname: • vermindert de kans van vals-negatieve resultaten voor een aangeboren vetzurenoxidatiestoornis (MCADD en MADD), als gevolg van glucose infuus. De tweede staalafname: • is het meest betrouwbare tijdstip voor de opsporing van CHT, CAH, PKU en andere stoornissen van het aminozuurmetabolisme (indien er geen parenterale voeding wordt gegeven); • verzekert een vroege detectie van afwijkende mitochondriale vetzuuroxidatiestoornissen en van organische acidurieën. De derde staalafname: laat de opsporing toe van een late TSH stijging als gevolg van een congenitale hypothyreoïdie bij prematuren < 34 weken en ernstig zieke pasgeborenen en een betrouwbaar resultaat van IRT in de opsporing van mucoviscidose (bij prematuren en zieke neonati is een IRT-bepaling op dag 21 dagen na de geboorte niet nodig).

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

39/59

4.4 PROCEDURE IN GEVAL VAN POLIKLINISCHE BEVALLINGEN 4.5.1. Inleiding Doorgaans gebeurt de staalafname in het kader van het bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborenen via een bloedstaal (www.aangeborenaandoeningen.be) tijdens het verblijf in de materniteit op 72 uur na de geboorte. De vroedvrouw en/of de kinderarts geven voorafgaand aan de staalafname informatie aan de ouders over het bevolkingsonderzoek, het belang van het tijdig afnemen van het bloedstaal en het bewaren van persoonsgegevens (zie eerder dit draaiboek of fiche ‘informeren’ op de website). De staalafnemer vraagt mondelinge toestemming voor deelname en bewaren van persoonsgegevens aan de ouders (zie procedure ‘toestemming&weigering’ in dit draaiboek of op de website) en maakt hiervan notitie achteraan op het bloedkaartje (zie fiche ‘staalafname’ op de website). - de verantwoordelijkheid voor de bloedafname ligt steeds bij de materniteit, ook als moeder en kind de materniteit eerder verlaten dan 72u na de geboorte; - de verantwoordelijkheid voor noteren van de toestemming ligt bij de zorgaanbieder die het staal afneemt, ongeacht waar dat gebeurt.

4.5.2. Taakverdeling staalafname bij poliklinische bevalling kortverblijf en thuisbevalling Als de baby niet lang genoeg in de materniteit verblijft om tot een tijdige en correcte bloedafname te komen, wordt onderstaand taakverdeling gevolgd. Belangrijk: het bloedkaartje volgt steeds de pasgeborene. de materniteit geeft bij ontslag uit de materniteit ten minste volgende zaken mee aan de moeder:  folder en link naar website voor meer informatie;  een bloedkaartje met de gegevens van de baby, eventueel van de moeder, en van de kinderarts verbonden aan de materniteit of een arts naar keuze (onder ‘behandelend arts’);  een enveloppe van het screeningscentrum van de respectievelijke zorgregio (link naar webpagina met kaart zorgregio’s), dat het staal zal analyseren; de materniteit geeft bij ontslag uit de materniteit a) bij voorkeur een concrete afspraak om het staal ambulant in het ziekenhuis te laten afnemen; b) OF verwijst, als a) niet mogelijk is, naar een zelfstandige vroedvrouw naar voorkeur van de ouders; c) Of geeft, als a) en b) niet mogelijk zijn, materiaal mee om de staalafname te laten doen en een lijst van vroedvrouwen die kunnen gecontacteerd worden door de moeder indien zij zelf geen voorkeur heeft; de materniteit noteert, bij ontslag van moeder en kind uit de materniteit, op de geboortelijst (zie model ‘geboortelijst’ op www.aangeborenaandoeningen.be) a) welke afspraken gemaakt zijn met de moeder: o ambulante afname in ziekenhuis o afspraak vastgelegd met vroedvrouw o geen afspraak vastgelegd; wel materiaal meegegeven b) de gegevens van de zelfstandige vroedvrouw of organisatie waar naar de vrouw is doorverwezen; c) het nummer van het bloedkaartje dat wordt meegegeven met de moeder en geeft dat nummer zo vlug mogelijk, (via vermelding op de geboortelijsten) door aan het screeningscentrum; de materniteit geeft weigering van ouders voor deelname door aan het screeningscentrum; de materniteit noteert bij welke baby’s een staal werd afgenomen na ontslag uit de materniteit, ofwel ambulant in het ziekenhuis, ofwel door een vroedvrouw of andere actor. de zelfstandige vroedvrouw  neemt een staal af bij de baby (zie fiche ‘staalafname’ en draaiboek voor vroedvrouwen); ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

40/59

 stuurt het bloedstaal (zie minidraaiboek voor vroedvrouwen) door naar het screeningscentrum met de enveloppe die door de materniteit werd meegegeven met de moeder;  geeft door aan de materniteit dat bij het kindje een bloedstaal werd afgenomen. het screeningscentrum  controleert de geboortelijsten die de materniteit doorgeeft aan de hand van de bloedkaartjes die werden opgestuurd door materniteit en vroedvrouwen (zie minidraaiboek voor vroedvrouwen);  vraagt bij het andere screeningscentrum na of het eventueel een bloedstaal heeft ontvangen van de kindjes die vermeld zijn op de geboortelijst, maar waarvoor geen bloedkaartje is toegekomen;  verwittigt de materniteit als er geen bloedstaal werd afgenomen bij een kindje; indien gekend: verwittigt de zelfstandige vroedvrouw dat er geen bloedstaal werd afgenomen bij het kindje

4.5.2. Taakverdeling staalafname als wordt vastgesteld dat er bij een baby geen bloedstaal is afgenomen volgens een van de beide bovenstaande procedures Als noch de materniteit, noch de vroedvrouw een bloedstaal hebben afgenomen bij het kindje, moet de volgende procedure gevolgd worden: de materniteit of de zelfstandige vroedvrouw neemt contact op met de ouders van het kindje: o indien ondertussen een bloedstaal werd afgenomen bij het kindje en het bloedkaartje nog onderweg is, meldt de materniteit dit onmiddellijk aan het screeningscentrum; o indien geen bloedstaal werd afgenomen bij het kindje, neemt de materniteit zelf een bloedstaal af of verwijst de ouders van het kindje door naar een zelfstandige vroedvrouw of arts; o geeft een weigering van de ouders van deelname door aan het screeningscentrum; de materniteit of de zelfstandige vroedvrouw geeft, als er op de materniteit een samenwerking is met Kind en Gezin, het niet afnemen van een bloedstaal door de regioverpleegkundige van Kind en Gezin die zelf een bezoek aan huis brengt om de ouders te motiveren om het bloedstaal zo snel mogelijk te laten afnemen; de materniteit of de zelfstandige vroedvrouw contacteert, als er op de materniteit geen samenwerking is met Kind en Gezin, de provinciale afdeling Kind en Gezin die een dringend bezoek aan huis regelen om de ouders te motiveren om het bloedstaal zo snel mogelijk te laten afnemen; de materniteit of de zelfstandige vroedvrouw als de materniteit of zelfstandige vroedvrouw geen contact kan leggen met de ouders, meldt ze dit aan het screeningscentrum. Kind en Gezin7:  vraagt na bij de ouder(s) of er een bloedstaal werd afgenomen bij het kindje;  verwijst, als nog geen bloedstaal werd afgenomen, door naar de materniteit, de zelfstandige vroedvrouw of een arts;  neemt, als geen verwijzing mogelijk is (uitzonderlijk), een bloedstaal tijdens een consultatie in het consultatiebureau;  geeft, als de ouders niet kunnen bereikt worden of als de ouders een bloedafname bij het kindje weigeren, dit door aan het screeningscentrum. het screeningscentrum o stuurt, indien bovenstaande allemaal geen resultaat geeft een brief naar de ouders om hen nogmaals te laten weten dat de screening niet is gebeurd bij hun kindje; o stuurt, als na de brief geen reactie van de ouders volgt, aangetekend een “weigeringsformulier” naar de ouders. o verzamelt de weigeringen, vermeldt dit in een database en archiveert de hierover gevoerde briefwisseling.

7

Doordat de provinciale afdelingen van Kind & Gezin en de taken van de lokale teams en Vlaamse teams nu in volle ontwikkeling zijn, zullen deze afspraken mogelijk in de nabije toekomst worden herzien of gewijzigd. ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

41/59

4.6 UITVOEREN VAN DE ANALYSE VAN DE STALEN DOOR DE SCREENINGSCENTRA Het uitvoeren van de test en de interpretatie van de screeningsresultaten gebeurt door het screeningscentrum. Voor opsporen van mucoviscidose is soms een bijkomend DNA-analyse nodig in een genetisch centrum. Hoe dit verloopt is beschreven in het draaiboek Bevolkingsonderzoek Mucoviscidose. Als de bloedkaartjes toekomen bij de het screeningscentrum, gebeurt een eerste controle. Bij elk kaartje wordt gecontroleerd of alle gegevens zijn ingevuld en of de bloedafname correct is gebeurd. In het geval dat een van beide aandachtspunten - of beide aandachtspunten - niet in orde zijn, zal dit schriftelijk worden medegedeeld aan de materniteit of verantwoordelijke vroedvrouw. Na deze controle worden alle gegevens van het kind ingegeven in het registratiesysteem van het screeningscentrum en worden de verschillende analyses binnen de 48 uur nadat het bloedkaartje is ontvangen, uitgevoerd. Voor de analyses worden er per bloedkaartje 4 verschillende cirkeltjes van 3mm uitgeprikt. Deze cirkeltjes worden geanalyseerd voor de 12 aandoeningen. Voor deze analyses worden drie verschillende apparaten gebruikt. Drie van de aandoeningen worden opgespoord door middel van antilichamen met een ‘geautomatiseerde’ ELISA, een door een enzymatische reactie met een colorimeter of fluorometer en alle andere op basis van massa en lading door een tandem massaspectrometer. Deze analyses nemen 24 tot 48 uur in beslag. Na deze tijd zullen de resultaten worden berekend en beoordeeld. Indien een resultaat licht of sterk afwijkend is, zal dit analyseproces driemaal herhaald worden, in hoogste prioriteit, op hetzelfde kaartje. Het is noodzakelijk dat bij het uitvoeren van de test, behoudens overmacht, steeds dezelfde procedures, methodes, tests en apparatuur gebruikt worden. Op een staal mogen geen andere testen worden uitgevoerd dan deze nodig voor de opsporing van de 12 aandoeningen vermeld in punt 4 – tenzij uitdrukkelijk gevraagd door de behandelend arts en met bijkomende expliciete toestemming van de ouders, of in andere omstandigheden vermeld in het draaiboek.

4.6.1 Fenylalanine en tyrosine met tandem massaspectrometrie voor de opsporing van fenylketonurie (PKU) •

Methode

Fenylalanine wordt uit de gedroogde bloedvlekjes geëxtraheerd en vervolgens geanalyseerd met een tandem massaspectrometer (tandem MS). De afkapgrens voor fenylalanine wordt vastgelegd op 2,5 mg/dL of 150 µmol/L. Een tandem MS is een toestel dat vele biochemische bestanddelen kan identificeren en kwantificeren op basis van hun massa, lading en hun specifiek patroon van massafragmentatie in vergelijking met interne standaarden. In een eerste deel van de tandem MS worden de stoffen in groepen onderscheiden op basis van hun massa en lading (de zogenaamde moederionen). Vervolgens worden de moederionen gefragmenteerd tot dochterionen. In een tweede deel van de tandem MS worden de massa’s en ladingen van deze dochterionen gemeten. Op basis van de massa en lading van het moederion en van het specifieke patroon van de dochterionen kan de stof geïdentificeerd worden. Bovendien meet het toestel ook hoeveel van deze stof in het staal aanwezig is ten opzichte van een gekende hoeveelheid interne standaard, waardoor een kwantificatie mogelijk is. Het is een zeer gevoelige techniek die onder meer toepasbaar is op bloed opgevangen op filterpapier. Het is aldus een techniek die zich uitstekend leent voor het bevolkingsonderzoek.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

42/59



Validatie

Fenylalanine en tyrosine worden na identificatie met de tandem MS gekwantificeerd naar een stabiele interne isotopenstandaard. De validatie van de test werd uitgevoerd in elk labo voor implementatie: de intra-assay en inter-assay, intra-day en inter-day variatie bedragen respectievelijk minder dan 10% voor fenylalanine en tyrosine. Voor de calibratie worden vier verschillende concentraties van fenylalanine en tyrosine gedoseerd. Dit gebeurt op dagdagelijkse basis en binnen elke plaat. De sensitiviteit is 100% en de specificiteit 99,98%. Kwaliteitscontrole wordt gewaarborgd door de deelname aan internationale kwaliteitscontrole programma’s van het Center of disease control and prevention (CDC) en eventueel NEQAS. Dit zijn zowel kwantitatieve als kwalitatieve controles met een frequentie van drie tot viermaal per jaar. De beperkingen van deze techniek bevinden zich voornamelijk op het niveau van de kwaliteit van de bloedafname. Te weinig of gecontamineerde stalen kunnen leiden tot vals positieve of vals negatieve resultaten.

4.6.2 Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) voor de opsporing van Congenitale Hypothyreoïdie (CHT) •

Methode

Congenitale Hypothyreoïdie (CHT) wordt door verhoogde concentraties van het thyroïd stimulerend hormoon (TSH) in het bloed opgespoord. De gebruikte methode is een immunometrische test met 2 monoclonale antilichamen gericht tegen twee verschillende epitopen op het TSH-eiwit. Eén monoclonaal antilichaam is gebonden op de bodem van de 96 well plaat, waardoor het complex niet weggespoeld kan worden. Het andere antilichaam draagt een molecule die fluoresceert. De hoeveelheid fluorescentie is recht evenredig met de concentratie TSH. De afkapgrens wordt gelegd op 15 mU/L totaal bloed (naar de richtlijnen van de European Endocrinology Working Group on Screening of CHT, ISN meeting, Stockholm, september 1999). •

Validatie

De validatie van de test werd uitgevoerd in elk labo voor implementatie: de intra-assay en inter-assay variatie alsook intra-day and inter-day, bedragen respectievelijk minder dan 10%. De sensitiviteit is 97,6%; de specificiteit is 99,97%. Binnen elke run wordt de hoeveelheid TSH in het bloedstaal berekent aan de hand van een standaard curve bestaande uit 6 verschillende concentraties die in dubbel worden geanalyseerd. Voor de calibratie worden twee verschillende concentraties van TSH gedoseerd. Dit gebeurt op dagdagelijkse basis en binnen elke plaat in het dubbel. Kwaliteitscontrole wordt gewaarborgd door de deelname aan internationale kwaliteitscontrole programma’s van het Center of disease control and prevention (CDC), eventueel NEQAS en het het Referenzinstitut für Bioanalytik (Rfb). Dit zijn zowel kwantitatieve als kwalitatieve controles met een frequentie van drie tot viermaal per jaar. De beperkingen van deze techniek bevinden zich voornamelijk op het niveau van de kwaliteit van de bloedafname. Te weinig of gecontamineerde stalen kunnen leiden tot vals positieve of vals negatieve resultaten.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

43/59

4.6.3 17-hydroxyprogesterone voor de opsporing van congenitale bijnierschorshyperplasie (CAH) Congenitale bijnierschorshyperplasie (CAH) wordt opgespoord door een verhoogde 17-hydroxyprogesterone concentratie te detecteren. De gebruikte methode is een kwantitatieve immunometrische test met polyclonale antilichamen. De methode is gebaseerd op de competitie tussen gelabeld 17-OHP en het 17-OHP aanwezig in het staal voor een beperkte aantal bindingsplaatsen op 17-OHP specifieke polyclonale antilichamen. De hoeveelheid gelabeld, en dus gemeten, 17-OHP is omgekeerd evenredig met de 17-OHP concentratie in het staal. De afkapgrens wordt aangepast rekening houdend met de zwangerschapsduur en de afnamedatum van het bloedkaartje. De specificiteit bedraagt 99,1 - 99,4%. Er is een kruisreactie met andere steroïdhormonen. Deze interferentie wordt hoofdzakelijk gezien bij prematuren (70% van vals-positieven) door lever immaturiteit, een onrijpe bijnierschors met overproductie van 15-bèta-hydroxylatie steroïden en het 17-hydroxypregnenolone, en een verminderde nierfunctie. Hiervoor wordt de afkapgrens aangepast aan de zwangerschapsduur. De afkapgrens wordt gelegd voor voldragen pasgeborenen op 25 nmol/L totaal bloed bij een afname op 72 uur (naar de richtlijnen van de literatuur en het RIVM Nederland). Voor prematuren worden de afkapwaarden bepaald aan de hand van de zwangerschapsduur:

ZW duur ≤33 +0 33+1 t/m 35+0 35+1 t/m 36+0 ≥36+1 •

0-24 Negatief Negatief Negatief Negatief

17-OHP (nmol/L bloed) 25-54 55-104 Negatief negatief Negatief Dubieus Negatief Dubieus Dubieus Afwijkend

105-199 negatief Dubieus Afwijkend Sterk afwijkend

≥200 Dubieus Afwijkend Sterk afwijkend Sterk afwijkend

Validatie

De validatie van de test werd uitgevoerd in elk labo voor implementatie: de intra-assay en inter-assay variatie alsook intra-day and inter-day, bedragen respectievelijk minder dan 10%. 17-OHP is stabiel gedurende 21 dagen op het bloedkaartje indien bewaard bij kamertemperatuur. Binnen elke run wordt de hoeveelheid 17-OHPin het bloedstaal berekent aan de hand van een standaard curve bestaande uit 6 verschillende concentraties die in dubbel worden geanalyseerd. Voor de calibratie worden drie verschillende concentraties van 17-OHP gedoseerd in dubbel. Dit gebeurt op dagdagelijkse basis en binnen elke plaat in het dubbel. Kwaliteitscontrole wordt gewaarborgd door de deelname aan internationale kwaliteitscontrole programma’s van het Center of disease control and prevention (CDC), Reference Institute for Bioanalytics (Rfb) en Rijksinstituut voor volksgezondheid en milieu (RIVM). Dit zijn zowel kwantitatieve als kwalitatieve controles met een frequentie van drie tot viermaal per jaar. De beperkingen van deze techniek bevinden zich ook op het niveau van de kwaliteit van de bloedafname. Te weinig of gecontamineerde stalen kunnen leiden tot vals positieve of vals negatieve resultaten. Deze test is gevoelig voor contaminatie met bepaalde externe factoren: antiseptica, handcrèmes, enz. Deze kunnen aanleiding geven tot vals positieve testen. Ook het gebruik van bloed dat afgenomen werd in een EDTA-tube leidt tot vals-positieve resultaten. De bepaling wordt ook beïnvloed door een bloedtransfusie.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

44/59

4.6.4 Tandem massaspectrometrische opsporing van MCADD, MADD, IVA, PA, MMA, MSUD en GA I •

Definities

MCADD MADD IVA PA MMA MSUD GAI •

midden lange keten acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie isovaleriaanacidemie propionacidemie methylmalonacidemie maple syrup urine disease glutaaracidemie type 1 Methode

De methode hierbij gebruikt is dezelfde als die beschreven bij de tandem massaspectrometrische opsporing van PKU via de kwantificatie van fenylalanine en tyrosine (zie punt 4.6.1). Voor elke aandoening worden 1 of meerdere componenten, welke specifiek afwijkend zijn bij de aandoening, in het bloed opgespoord en gekwantificeerd. De keuze van deze componenten zijn conform de internationale richtlijnen. Aandoening MCADD MADD IVA PA MMA MSUD GA

Gemeten component(en) C8-, C6-, C10:1-, C10-carnitine en C8/C2 C8-, C5DC- en C10-carnitine; secundair C4-, C5-, C5DC, C16- en C14:1-carnitine C5-carnitine, C5/C2 C3-carnitine, C3/C2 en second tier PA C3-carnitine, C3/C2 en second tier MMA leucine – isoleucine; valine C5DC-carnitine (glutarylcarnitine) en C5DC/C8 en C5DC/C16

De afkapgrenzen zijn afhankelijk van de staalvoorbehandeling, het toestel en de toestelinstellingen. Daarom heeft elk laboratorium zijn eigen afkapgrenzen bepaald op basis van de analyse van een gezonde populatie. Deze afkapgrenzen liggen in de lijn van internationaal gerapporteerde waarden, maar zijn aangepast aan het individueel laboratorium. De accuraatheid van de afkapgrenzen wordt geëvalueerd door deelname aan de externe kwaliteitsevaluatie van het Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in de Verenigde Staten, eventueel NEQAS en het ERNDIM (zie 6 Kwaliteitswaarborging). •

Validatie

De methode werd door elk laboratorium met zijn specifieke methodiek gevalideerd. Algemeen kunnen we stellen dat de inter-assay en intra-assay, zowel als inter- en intra-day bedragen respectievelijk minder dan 10%. De specificiteit en gevoeligheid hangen hoofdzakelijk af van de staalvoorbehandeling en meer specifiek het derivatisatieproces. De validatie van de test werd uitgevoerd in elk labo voor implementatie: de intra-assay en inter-assay, intra-day en inter-day variatie bedragen respectievelijk minder dan 10%. Voor de calibratie worden vier verschillende concentraties van elk verschillend analyt gedoseerd. Dit gebeurt op dagdagelijkse basis en binnen elke plaat. Kwaliteitscontrole wordt gewaarborgd door de deelname aan internationale kwaliteitscontrole programma’s van het Center of disease control and prevention (CDC) en ERNDIM. Dit zijn zowel kwantitatieve als kwalitatieve controles met een frequentie van drie tot viermaal per jaar. ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

45/59

De beperkingen van deze techniek bevinden zich voornamelijk op het niveau van de kwaliteit van de bloedafname. Te weinig of gecontamineerde stalen kunnen leiden tot vals positieve of vals negatieve resultaten.

4.6.5 Opsporing van biotinidase deficiëntie •

Methode

De gebruikte methode is een enzymatische reactie met colorimetrisch of fluorimetrische detectie. Het biotinidase enzym wordt uit de gedroogde bloedspot geëlueerd in een vloeistof waar het biotinidase substraat in aanwezig is. Het substraat is een chemische molecule waaraan biotine gebonden is. Het enzym splitst het substraat; de chemische molecule en biotine komen vrij. Ofwel is deze chemische molecule gebonden met een kleurstof, waardoor de detectie colorimetrisch gebeurt, ofwel is de chemische molecule fluorescent, waardoor de detectie fluorimetrisch gebeurt. De intensiteit van de kleur of de fluorescentie is recht evenredig met de biotinidase activiteit van het staal. De afkapgrens werd in elk labo bepaald op minder dan 10% van de gemiddelde enzymactiviteit in de gescreende populatie. De accuraatheid van de afkapgrenzen wordt geëvalueerd door deelname aan de externe kwaliteitsevaluatie van het CDC. •

Validatie

De validatie van de test werd uitgevoerd in elk labo voor implementatie: de intra-assay en inter-assay, intra-day en inter-day variatie bedragen respectievelijk minder dan 10%. Voor de calibratie worden drie verschillende concentraties van biotine gedoseerd. Dit gebeurt op dagdagelijkse basis en binnen elke plaat. De sensitiviteit bedraagt 100 % en de specificiteit 99,94 %. Vals positieve resultaten worden vooral gevonden bij prematuren door interferenties met bilirubine en vrije vetzuren naast immaturiteit. Er zijn geen interferenties beschreven met gekende antibiotica, andere medicatie en metabolieten. Wanneer de bloedspots te hard ingedroogd zijn (bij voorbeeld door warmte), elueert het enzym onvoldoende, wat vals positieve resultaten kan verklaren. Langdurige transporttijd is eveneens een risico voor vals positieve resultaten. Kwaliteitscontrole wordt gewaarborgd door de deelname aan internationale kwaliteitscontrole programma’s van het Center of disease control and prevention (CDC). Dit zijn zowel kwalitatieve controles met een frequentie van drie tot viermaal per jaar.

4.6.4 Opsporen van mucoviscidose Voor het opsporen van mucoviscidose wordt een getrapte screening toegepast: IRT-DNA. Het screeningsalgoritme en de bijhorende procedure is beschreven in het draaiboek Bevolkingsonderzoek naar mucoviscidose.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

46/59

5. Opvolging na afwijkend screeningsresultaat en resultaatsopvolging 5.1 RESULTAATSMEDEDELING Afhankelijk van het resultaat van het onderzoek worden verschillende acties ondernomen. Deze acties gebeuren in de twee screeningscentra op een gelijkaardige wijze. Voor mucoviscidose wordt, omwille van getrapte screening, een aangepaste procedure gevolgd: zie draaiboek bevolkingsonderzoek naar mucoviscidose (zie ook lijst met referentiecentra Mucoviscidose als bijlage 4). Niet-afwijkende screeningsresultaten worden in het bevolkingsonderzoek niet meegedeeld. Een afwijkend screeningsresultaat wordt in eerste instantie op het initiële bloedkaartje gecontroleerd, in drievoud (d.i. een ‘retest’). Bij bevestiging van het afwijkend resultaat deelt de verantwoordelijke arts van het screeningscentrum het resultaat mee aan de behandelend arts, die vermeld is op het bloedkaartje, of zijn/haar vervanger.  Als geen behandelend arts vermeld is op het bloedkaartje, maar de materniteit waar de staalafname gebeurde, gekend is, wordt contact opgenomen met een verantwoordelijke kinderarts in die materniteit zoals aangegeven door deze materniteit  Indien de bloedafname door een arts van het consultatiebureau van Kind&Gezin werd uitgevoerd, wordt ook de provinciaal adviserende arts op de hoogte gebracht.  Als enkel een vroedvrouw vermeld is op het kaartje, wordt contact opgenomen met de vroedvrouw en nagevraagd wie de (huis)arts is, zodat deze kan gecontacteerd worden.  Uitzonderlijk: Als geen (huis)arts gekend is, worden de ouders rechtstreeks door het screeningscentrum verwittigd en worden de ouders verwezen naar een centrum of arts gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van aangeboren aandoeningen. Wanneer het screeningsresultaat omwille van een sterke afwijkend resultaat en of het duidelijk afwijkend patroon (na retest), met hoge zekerheid wijst op een aangeboren aandoening, wordt de behandelend arts telefonisch gecontacteerd door een arts verbonden aan het centrum. Hierbij wordt de hoogdringendheid uitgelegd en gevraagd om het kind zo snel mogelijk op te roepen voor diagnostisch onderzoek en eventuele behandeling of verwijzing naar een centrum of arts gespecialiseerd in diagnose en behandeling van de opgespoorde aangeboren aandoening. De lijst met centra gespecialiseerd in de diagnose en behandeling is opgenomen in bijlage 2. Enkel wanneer het screeningsresultaat licht tot matig afwijkend is en een transiënte afwijking of vals-positief resultaat vermoed wordt, wordt de behandelend arts per brief verwittigd en een controlekaartje (d.i. een ‘recall’) gevraagd. Aan de gecontacteerde arts wordt gevraagd de bevestiging van de diagnose en de ingestelde behandeling mee te delen aan het screeningscentrum. Als er na een week geen mededeling van de diagnostische bevestiging of ingestelde therapie aan het screeningscentrum meegedeeld is, neemt de verantwoordelijke arts van het screenngscentrum opnieuw contact op met de behandelend arts.

47

5.2. CONTROLE-ONDERZOEKEN 5.2.1. Fenylalanine • Bij een resultaat tussen > 2,5 mg/dL(150 µmol/L) en < 6 mg/dL (360 µmol/L) wordt een controle bloedkaartje via de post aangevraagd. • Een resultaat tussen 6 mg/dL (360 µmol/L) en 8 mg/dL (480 µmol/L) wordt telefonisch meegedeeld aan de behandelende arts. Een controle bloedkaartje wordt dringend gevraagd. Er wordt ook een kwantitatieve aminozurenanalyse op plasma uitgevoerd. • Een resultaat boven 8 mg/dL (480 µmol/L) wordt telefonisch meegedeeld aan de behandelende arts met de boodschap dat het kindje dringend verwezen moet worden naar een gespecialiseerd centrum. Screeningsresultaat

Interpretatie

Actie

> 2,5 - < 6 mg/dL > 150 - < 360µmol/L > 6 - <8 mg/dL >360-< 480 µmol/L

Afwijkend

Controle-bloedkaartje

Afwijkend

> 8 mg/dL > 480 µmol/L

Sterk afwijkend

Dringende controle op bloedkaartje en kwantitatieve aminozurenanalyse op plasma Verwijzing voor verdere diagnostiek en therapie

5.2.2. TSH • Bij een resultaat tussen ≥ 15 en < 25 mU/L totaal bloed wordt een controle bloedkaartje gevraagd via de post. • Bij een resultaat tussen ≥ 25 en <40 mU/L wordt dringend een controle bloedkaartje gevraagd. • Bij een resultaat tussen ≥ 40 mU/L wordt de behandelende arts telefonisch verwittigd door de arts (endocrinoloog) verbonden aan het centrum en wordt naast een controle bloedkaartje aangeraden om de diagnostiek voor congenitale hypothyreoïdie in gang te zetten (serum schildkliertesten TSH en vrij T4, TBG en schildklierantilichamen) en dringend een behandeling met schildklierhormoonsubstitutie in te stellen). Screeningsresultaat ≥ 15 - < 25 mU/L ≥ 25 - < 40 mU/L ≥ 40

Interpretatie Afwijkend/dubieus Afwijkend Zeer afwijkend

Actie Controle-bloedkaartje Dringend controle-bloedkaartje Dringend schildkliertesten op serum en opstarten van behandeling met schildklierhormoon-substitutie indien laag T4

Wanneer een controle-bloedkaartje afgenomen is, voert het screeningslaboratorium van het screeningscentrum een controletest (recall) in duplo uit. Bij elke hypothyreoïdie wordt aangeraden om tenminste een echografie of isotopenscan voor de lokalisatie van de schildklier uit te voeren naast het bepalen van een skeletleeftijd (botkernen ter hoogte van de knieën en de enkels). De bevestiging van de diagnose en de opstart van de behandeling gebeurt best in overleg met een centrum met expertise in kinderendocrinologie. Voor prematuren wordt het volgende bij het resultaat vermeld : “Dit resultaat kan vals-negatief zijn als gevolg van immaturiteit van de hypothalamo-hypofysaire as”. Er kan overwogen worden om bij de moeder eveneens een evaluatie van de werking van de schildklier te doen.

5.2.3. 17-OHP • Bij een resultaat tussen ≥25 en ≤75 nmol/L wordt een controle-bloedkaartje via de post gevraagd. ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

48/59

• Bij een resultaat boven 75 nmol/L wordt de behandelende arts telefonisch verwittigd en wordt er dringend een controle bloedkaartje gevraagd, naast klinisch onderzoek van de baby (inclusief gewichtsevolutie) en eventueel controle van het serum ionogram. Screeningsresultaat

Interpretatie

Actie

>25 - ≤75 nmol/L > 75 nmol/L

Afwijkend Sterk afwijkend

Controle bloedkaartje Dringende controle-bloedkaartje en doorverwijzing voor bijkomende onderzoeken (klinisch, ionogram)

De waarden voor 17-OHP worden gecorrigeerd naar zwangerschapsduur. Bij prematuren wordt 17-OHP alleen bepaald op staal, afgenomen 72 uur na de geboorte. De interpretatie van de analyse resultaten is gebaseerd op zwangerschapsduur (in weken) en staalafname 72 uur postpartum:

ZW duur ≤33 +0

0-24 Negatief

17-OHP (nmol/L bloed) 25-75 76-199 Negatief Dubieus

33+1 t/m 35+0 35+1 t/m 36+0

Negatief Negatief

Negatief Negatief

Dubieus Afwijkend

Afwijkend Sterk afwijkend

≥36+1

Negatief

Dubieus

Sterk afwijkend

Sterk afwijkend

≥200 Dubieus

Bij prematuren blijft de melding bij het resultaat belangrijk: prematuriteit kan aanleiding geven tot valspositieven bij deze analyse. Geboortegewicht zou best niet gebruikt worden voor de interpretatie van 17-OHP daar laag geboortegewicht of dysmaturiteit geen invloed heeft op uitrijpingsstoornissen van het sterolmetabolisme. De behandeling van een congenitale bijnierschorshyperplasie gebeurt bij voorkeur in een centrum voor kinderendocrinologie.

5.2.4. Tandem massaspectrometrische opsporing van MCAD, MADD, IVA, PA, MMA, MSUD en GA Tandem MS resultaten boven de afkapgrens, zoals opgesteld door elk screeningslabo, worden als afwijkend beschouwd. Op basis van de graad van afwijking (hoe hoger de concentratie, hoe ernstiger) en de mogelijke aanwezigheid van een patroon bij MCAD (C8-, C6-, C10:1- carnitine en C8/C2) en MADD (C8- , C5DC-en C10carnitine; met secundair C4-, C5-, C5DC, C16- en C14:1-carnitine) wordt de waarschijnlijkheid van een onderliggende metabole aandoening aan de basis van de biochemische afwijking beoordeeld. Indien de afwijking ernstiger is, is de aandoening waarschijnlijker en dient gestart te worden met verdere diagnostiek. Indien de afwijking mild is, kan de procedure volstaan met het vragen van een nieuw bloedkaartje. Afwijkende resultaten van de acylcarnitines en/of aminozuren via Tandem MS opgespoord worden doorgegeven met de vraag voor een controlestaal van het bloedkaartje, al dan niet aangevuld met de vraag aan de behandelende arts voor het afnemen van een urinestaal (vb. organische acidemieën PA, MMA, IVA, GA1) of een plasmastaal (aminozurenanalyse voor MSUD) in het kader van verdere diagnostiek. Indien een MCADD acylcarnitine profiel wordt gevonden, wordt naast analyse van organische zuren in urine, moleculair genetisch onderzoek in het kader van verdere diagnostiek aanbevolen. De diagnostiek en behandeling van deze stofwisselingsziekten gebeurt in een expertisecentrum Centrum voor Erfelijke Metabole Aandoeningen (CEMA) (zie bijlage 3).

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

49/59

5.2.5. Opsporen van biotinidase deficiëntie Biotinidase activiteit resultaten onder de afkapgrens, zoals opgesteld door elk screeningslabo worden als afwijkend beschouwd. Als afkapgrens wordt minder dan 10% van de gemiddelde enzymactiviteit in de populatie genomen, bepaald op een voldoende grote populatie in elk screeningslabo. Bij een afwijkend resultaat wordt de analyse in eerste instantie herhaald op hetzelfde bloedkaartje. Indien dit tweede resultaat eveneens afwijkend is, wordt een controle-bloedkaartje gevraagd ofwel via briefwisseling of telefonisch. Wanneer de biotinidase activiteit in het controle-bloedkaartje eveneens afwijkend is, wordt de behandelend arts gecontacteerd voor de dringende afname van een serumstaal en het instellen van de behandeling. De biotinidase enzymactiviteit wordt gemeten in serum ter bevestiging van het afwijkend screeningsresultaat en laat een indeling in ernstige deficiëntie, matig-ernstige deficiëntie en dragerschap toe. Een patiëntje met een bevestigde biotinidase deficiëntie wordt verwezen naar een expertisecentrum Centrum voor Erfelijke Metabole Aandoeningen (CEMA).

5.3 BEWAREN VAN DE RESULTATEN Het resultaat (normaal en afwijkend) wordt door het Laboratorium Informatica Systeem (LIS) met de bovenstaande interpretatie gegenereerd met afdrukken van een verslag voor de behandelende arts. Het resultaat blijft bewaard in het LIS. Het screeningscentrum volgt de begeleiding van een kind met een afwijkend resultaat op tot het genormaliseerd is of tot de opvolging ervan door de behandelende arts verzekerd is. De gevonden afwijkingen worden geïnventariseerd. De artsen en centra gespecialiseerd geven de uiteindelijke diagnose door aan het screeningscentrum. Door contacten met de gespecialiseerde centra en artsen worden de screeningscentra op de hoogte gehouden van eventuele door de screening gemiste of vals-negatieve patiënten. Een intern onderzoek dient te worden uitgevoerd om te achterhalen waar de fout ligt van dit vals-negatief resultaat (menselijke fout, technisch probleem,…). Deze gegevens worden geanonimiseerd opgenomen in het jaarverslag van het screeningscentrum.

5.4 BEWAARTIJD VAN DE BLOEDKAARTJES De bloedkaartjes worden na analyse gedurende 5 jaar bewaard op kamertemperatuur door het screeningscentrum onder voorwaarden die het beroepsgeheim waarborgen en die in overeenstemming zijn met de wetgeving tot bescherming van de persoonlijke levenssfeer ten opzichte van de verwerking van persoonsgegevens. De bloedkaartjes moeten 5 jaar nadat ze gebruikt werden voor de opsporing van aangeboren aandoeningen vernietigd worden door het screeningscentrum. Het gebruik, bewaren en vernietigen van de bloedkaartjes wordt vermeld bij de mondelinge geïnformeerde toestemming die gevraagd wordt voorafgaand staalafname. De bloedkaartjes mogen enkel gebruikt worden voor de doeleinden waarvoor ze bestemd zijn, namelijk de opsporing van de aangeboren aandoeningen. Dit omvat ook de kwaliteitscontrole van het bevolkingsonderzoek. Hiertoe behoren onder andere herbevestiging van de analyse, implementatie van nieuwe of verbeterde technieken, en de implementatie van nieuwe ziekten in het bevolkingsonderzoek. De bloedkaartjes kunnen ook gebruikt worden voor diagnostisch onderzoek in het belang van het kind op

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

50/59

geschreven vraag van een behandelend arts indien de ouders of de voogd van het kind in kwestie hiervoor bijkomend schriftelijk toestemming gegeven hebben. Hoewel de bloedkaartjes niet bewaard worden met het doel wetenschappelijk onderzoek uit te voeren, kan een onderzoeker de bloedkaartjes gebruiken voor retrospectief wetenschappelijk onderzoek mits toestemming van zowel een ethisch comité als de privacycommissie, en mits bijkomende schriftelijke toestemming door de ouders. Het gebruik voor kwaliteitscontrole en wetenschappelijk onderzoek, dat niet rechtstreeks in het belang is van het kind in kwestie, moet voldoende materiaal overlaten voor eventueel diagnostisch onderzoek in het belang van dit kind. Ouders worden voorafgaand geïnformeerd over deze werkwijze via de folder (www.aangeborenaandoeningen.be)

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

51/59

6. Registreren van gegevens, kwaliteitsbewaking en evaluatie Dit hoofdstuk wordt nog verder uitgewerkt.

6.1 REGISTRATIE EN DATABANKEN Registratie is essentieel om de kwaliteit en de doeltreffendheid van het bevolkingsonderzoek te kunnen opvolgen en evalueren. Momenteel zijn volgende databanken beschikbaar: 6.1.1.

Geboortelijsten

Idealiter wordt het model ‘geboortelijst’ gebruikt op www.aangeborenaandoeningen.be. Op het moment van geboorte worden de gegevens van het kind genoteerd in een daarvoor opgestelde lijst in de materniteit of door de zelfstandige vroedvrouw in geval van thuisbevalling. Op dat moment krijgt de baby een uniek geboortenummer. Bij staalafname wordt het geboortenummer op het bloedkaartje genoteerd. Elk bloedkaartje heeft een eigen barcode (= kaartnummer). Omdat de pasgeborene bij van staalafname (tussen 72 en 96 uur na de geboorte) nog geen uniek nummer (rijksregisternummer) heeft, is deze lijst het enige referentiepunt waarover de screeningscentra beschikken op het moment dat ze het staal ontvangen voor analyse. Illegalen of asielzoekers zullen nooit in het Rijksregister worden opgenomen. Geboortelijsten worden gemiddeld wekelijks aan de screeningscentra bezorgd. Zij gaan handmatig na voor welke pasgeborenen op de geboortelijst geen staal in het labo is toegekomen (vergelijken van geboortedatum, namen en geboortenummer op geboortelijst met gegevens op de bloedstalen die ze hebben ontvangen en aanbrengen van eventuele verbeteringen). Volledigheid en juistheid van de geboortelijsten is dus essentieel. 6.1.2.

Screeningsdatabank

De screeningsdatabank bestaat momenteel uit (1) een register, bijgehouden door de tweescreeningscentra, in een eigen Labo-Informatiesysteem (LIS) waarin alle gegevens met betrekking tot de screening worden bijgehouden: staalafname, screeningsresultaten en resultaten van verdere opvolging en behandeling na afwijkend screeningsresultaat. Er zijn op dit moment dus twee aparte gegevensbestanden. De screeningscentra kennen een uniek labonummer toe aan elk kind van wie een bloedkaartje binnenkomt in het labo. Labonummers wordt nooit doorgegeven aan bijv. materniteit of behandelende arts en worden alleen gebruikt voor intern gebruik. Bij een weigering tot deelname moeten ouders een standaarddocument ondertekenen. De screeningscentra registreren de weigering en bewaren de ondertekende documenten. (2) de bloedkaartjes, die 5 jaar na afname van het staal bewaard worden door de screeningscentra.

6.1.3.

Register Zeldzame ziekten

Voor sommige van de ziekten die in het Bevolkingsonderzoek Aangeboren aandoeningen worden opgespoord, is er een register waarin data in verband met diagnose worden bijgehouden. Dit is bijvoorbeeld het geval voor mucoviscidose. 52

Er wordt in de toekomst gestreefd naar koppeling tussen screeningsregister en registers die gegevens m.b.t. beheren (bijv. Belgisch register mucoviscidose) om de kwaliteit van het bevolkingsonderzoek beter te kunnen opvolgen. Dergelijke koppeling geeft bijv. informatie over opvolging na afwijkend screeningsresultaat sensitiviteit en de specificiteit van de screeningsinstrumenten).

6.2. GEGEVENSSTROMEN Waar gegevens, van de staalafname tot de bewaring van het bloedkaartje, worden waar opgeslagen ten behoeve van het bevolkingsonderzoek en welke gegevens worden doorgegeven aan wie, wordt hieronder kort opgesomd: • overdracht bloedkaartjes door zelfstandige vroedvrouwen bij thuisbevalling of poliklinische bevalling en door materniteiten aan het screeningscentrum; • overdracht geboortelijsten door zelfstandige vroedvrouwen bij thuisbevalling en door materniteiten aan het screeningscentrum; • doorgeven van informatie over niet deelname (geen staal ontvangen) door screeningscentra aan materniteiten, met de vraag aan materniteiten om de ouders te contacteren • doorsturen van schriftelijke weigering van materniteit of zelftstandige vroedvrouw naar het screeningscentrum • doorgeven van bloedstalen en gegevens indien aan verkeerd screeningscentrum bezorgd of bij transfert van de baby van ziekenhuis in werkingsgebied 1 naar werkingsgebied 2 • alleen voor opsporen van mucoviscidose: doorgeven, na afwijkende IRT, van geanonimiseerde bloedspots, door het screeningscentrum aan het genetisch centrum • alleen voor opsporen van mucoviscidose: doorgeven van resultaat DNA-analyse van genetisch centrum naar screeningscentrum • vernietigen van de bloedspots na analyse door het genetisch centrum • resultaatsmededeling screening vanuit de screeningscentra naar verwijzend arts/opgegeven arts/GMD-arts • resultaatsmededeling screening door behandelende arts naar gespecialiseerde arts of centrum • resultaatsmededeling diagnose door gespecialiseerd arts naar screeningscentrum • rapporteren (anoniem) van de resultaten van de screening in een Jaarrapport opgesteld door het screeningscentrum aan het agentschap en de Vlaamse werkgroep Aangeboren aandoeningen.

6.3. KWALITEITSBEWAKING 6.3.1. Indicatoren Over volgende indicatoren wordt minimaal jaarlijks gerapporteerd door de twee screeningscentra: • volledige doelgroep (bron: aantal geboorten SPE) • volledige doelgroep (bron: aantal geboorten geboortelijsten) • volledigheid doelgroepbestand • specifieke doelgroepen: prematuren en zieke pasgeborenen, pasgeborenen met Meconium Ileus • deelnemers: aantal gescreende pasgeboren • weigeringen • responsgraad • % weigeringen • Dekkingsgraad • kwaliteit van de screening o aantal afwijkende resultaten per aandoening o aantal niet-afwijkende resultaten per aandoening o aantal transiënte resultaten per aandoening o aantal vals-positieve gevallen per aandoening o aantal vals-positieve resultaten, als gevolg van klinisch beeld van het kind ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

53/59

o aantal vals-positieve gevallen, als gevolg van de gebruikte methode o aantal vals-negatieve resultaten o aantal prematuren waarbij de juiste procedure is gevolgd • kwaliteit van het bevolkingsonderzoek o gemiddelde/mediane prikdag  In materniteiten  Bij zelfstandige vroedvrouwen  % te vroeg geprikt  % te laat geprikt •

• • •

• • •

o kwaliteit van de staalafname aantal deelnemers waarbij het staal is afgenomen in een materniteit  die lang genoeg blijven  poliklinisch aantal deelnemers waarbij het staal is afgenomen door een zelfstandige vroedvrouw aantal deelnemers waarbij het staal op de juiste leeftijd is afgenomen gemiddelde transportduur tussen verzenden staal en aankomst staal  Tijd tussen staalafname en verzenddatum staal  Tijd tussen verzenddatum staal en datum ontvangst staal in OT aantal retests aantal recalls response op recalls

6.3.2.

Opvolging

Indicatoren worden opgevolgd door de screeningscentra. De screeningscentra signaleren problemen in de Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek Aangeboren aandoeningen. Elk jaar bezorgen de screeningscentra een jaarverslag op basis van de indicatoren aan Zorg en Gezondheid. Dit jaarverslag wordt besproken in de werkgroep Aangeboren aandoeningen. Dit kan leiden tot advies tot bijsturing. 6.3.3.

Bijsturing

Op basis van de dagelijkse opvolging en het jaarverslag kunnen acties worden voorgesteld door de screeningscentra of door de Vlaamse werkgroep Aangeboren aandoeningen.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

54/59

Bijlage 1: Bijlage bij procedure staalafname bij prematuren Newborn Screening for Preterm, Low Birth Weight and Sick Newborns at the NIC Flow Chart:

On admission: collect first blood card specimen (1 circle) in the first two hours or before transfusion: acylcarnitines, amino acids and biotinidase Reason: Glucose infusion Mitochondrial fatty acid False-negative results of Fatty oxidation is abolished Acid Oxidation Defects Parenteral Nutrition Elevation of several Amino False-positive results of acids phenylalanine an MSUD + Liver enzyme immaturity Metabolic decompensation of +Liver disease organic acidemias in case of IV Metabolic decompensation! + Renal Immaturity protein overload Metabolic decompensation in Metabolic decompensation! case of long chain fatty acid results of oxidation defects by IV fat False-negative acylcarnitines screening emulsion L-carnitine deficiency Β-lactam antibiotics

C5 acylcarnitine ↑;

False-positive result of C5 AND false-negative acylcarnitines screening due to C0 or free carnitine deficiency

L-carnitine depletion

ECMO* Amino acids; organic disorders wash-out Severe neonatal jaundice

Induction deficiency

of

acid

biotinidase

False-negative result when specimen collection within a few hours after ECMO Risk of false positive biotinidase deficiency

At the third day or at 72h of life: Collect second blood card specimen ( 3 circles); complete screening panel as in all newborns. Reason: Condition Risk of false-positive Risk of false-negative screening screening Congenital Immaturity of the hypothalamicHypothyroidism Antithyroidea in the mother pituitary-thyroid axis; “delayed TSH Acute illness rise” Dopamine Steroids Dexamethasone given to the mother Antiseptics containing iodine Congenital Adrenal Acute Illness Steroids Hyperplasia Renal immaturity Dexamethasone given in the mother ///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

55/59

Biotinidase deficiency

Cystic Fibrosis

Prematurity Jaundice Liver dysfunction Acute Illness Immaturity (liver)

Blood transfusion ECMO Meconium ileus (severe pancreatic insufficiency)

After 28 days (if postconceptionel age more than 38 weeks); to complete screening panel collect third blood card specimen (all circles filled) in case of all premature and sick infants. Recalls will be asked by the screening lab in case of abnormal results. These recalls differs from the routine blood sampling as described above.

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

56/59

Bijlage 2: diensten kinderendocrinologie in Vlaanderen Dr. Annick FRANCE – Dr. Hilde DOTREMONT - Dr. Marieke DEN BRINKER Koningin Mathilde Moeder- en Kind Centrum - UZA Wilrijkstraat, 10 - 2650 Edegem Telefoon : 03/821 38 10 Prof. Dr. Martine COOLS - Prof. Dr. Margarita CRAEN - Prof. Dr. Jean DE SCHEPPER – Dr. Sara VAN AKEN – Dr. Kathleen DEWAELE – Dr. Saskia VAN DER STRAETEN Princes Elisabeth Kinderziekenhuis - Universitair Ziekenhuis Gent De Pintelaan, 150 - 9000 Gent Telefoon : 09/332 27 60 Prof. Dr. Jean DE SCHEPPER – Dr. Jesse VANBESIEN – Dr. Inge GIES Dienst Kindergeneeskunde - UZ Brussel Laarbeeklaan, 109 - 1090 Brussel Telefoon : 02/477 60 61 Prof. Dr. Guy MASSA - Dr. Renate ZEEVAERT Dienst Kindergeneeskunde - Jessa Ziekenhuis Hasselt Stadsomvaart 11 - 3500 Hasselt Telefoon : 011/30 89 80 Prof. Dr. Francis de Zegher - Prof. Dr. Inge FRANCOIS - Prof. Dr. Kristina CASTEELS - Dr. Dominique BECKERS Dr. Nele REYNAERT Dienst Kindergeneeskunde -UZ Gasthuisberg Herestraat 49- 3000 Leuven Telefoon : 016 /34 39 91 Dr Karl LOGGHE Dienst Pediatrie - AZ delta - Stadscampus Brugsesteenweg 90 - 8800 Roeselare Telefoon : 051/ 23 70 80 Dr. Sylvia DEPOORTER Dienst kinderziekten - AZ St Jan Brugge-Oostende Campus Sint-Jan Ruddershove, 10 - 8000 Brugge Telefooon : 050/45 27 40 Prof. Dr. Jean DE SCHEPPER - Dr Jesse VANBESIEN Koningin Paola Kinderziekenhuis Lindendreef 1 - 2080 Antwerpen Telefoon : 03/280 30 03

///////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////// 20.12.2018

bevolkingsonderzoek aangeboren aandoeningen

57/59

Bijlage 3: Centra voor Erfelijke Metabole aandoeningen In Vlaanderen Dr. Patrick VERLOO, prof. dr. Bruce Poppe Kinderkliniek Princes Elisabeth De Pintelaan 185, 9000 Gent Telefoon : 09 332 65 96 Prof. dr. François EYSKENS, dr. An JONCKHEERE Koningin Mathilde Moeder- en Kindcentrum, UZA Wilrijkstraat 10, 2650 Edegem Telefoon : 03 821 57 45 Prof. dr. François EYSKENS ZNA-Koningin Paola Kinderziekenhuis Lindendreef 1, 2020 Antwerpen Telefoon : 03 280 21 36 Dr. Luc Régal UZ Brussel Laarbeek 101, 1090 Jette Telefoon : 02 477 56 95 Prof. dr. David CASSIMAN, dr. P Peter Witters UZ Leuven Herestraat 49 – 3000 Leuven Telefoon : 016 34 38 20 Prof. dr. David CASSIMAN Ziekenhuis Oost-Limburg Schiepse Bos 6 3600 Genk Telefoon : 016 34 46 26 Prof. dr. Wouter MEERSSEMAN AZ Groeninge Kennedylaan 4 – 8500 Kortrijk Telefoon : 056 63 33 00

58

Bijlage 4: Referentiecentra Mucoviscidose in België - UZA Secretariaat kinderen: Anne Heynderickx. Telefoon 03 821 56 75. Verantwoordelijke arts: Prof. Stijn Verhulst Website: https://www.uza.be/mucoviscidose - UZ-Brussel Secretariaat telefoon: 02 477 57 65 of 02 477 57 88. Verantwoordelijke arts: Prof. Elke De Wachter. Telefoon 02 477 41 91. Website: http://www.uzbrussel.be/u/view/nl/2442764-Mucoviscidose+centrum.html - UZ-Gent Mucoviscidose verpleegkundige telefoon: 09 332 24 12. Verantwoordelijke arts: Prof. Frans De Baets en Prof. Stephanie Van Biervliet. Telefoon : 09 332 35 89. Website: http://www.mucogent.be - UZ-Leuven Secretariaat mucocentrum telefoon: 016 34 38 61. Verantwoordelijke arts: Prof Marijke Proesmans. Website: https://www.uzleuven.be/nl/mucocentrum - CHR Citadelle-Liège - CHC-Montegnée Secretariaat: Monique Delfosse. Telefoon : 04 321 64 62. Verantwoordelijke arts: Dr Hedwige Boboli. Telefoon: 04 321 76 38. Website: http://www.mucoliege.be - Cliniques Universitaires Saint-Luc, Bruxelles Coördinerende verpleegkundige: Myriam Ouchem. Telefoon: 02 764 19 39. Verantwoordelijke arts : Prof. Patrick Lebecque. Telefoon : 0496 96 34 21. Website: http://www.muco-ucl.be - Hôpital Universitaire Des Enfants Reine Fabiola (HUDERF) - Hôpital Erasme, ULB-Bruxelles Contact : Telefoon 02 477 23 41 of 02 477 31 70 en bip 5 5603. Coördinerende arts : Prof Georges Casimir. Website: https://www.huderf.be/fr/med/pneumo/muco.asp

59

Life Enjoy

" Life is not a problem to be solved but a reality to be experienced! "

Get in touch

Social

© Copyright 2013 - 2019 TIXPDF.COM - All rights reserved.